乾細胞怎麼決定什麼專門研究身分採取- 或簡單保留乾細胞? 一項新建研究建議, 常規視圖, 假設, 電池"被指示" 進步沿規定發信號路, 是太過分單純的。反而, 它支持電池區分通過多個基因集體工作情況在網路最後導致幾個終點- 的想法正一塊大理石在小山頂可能旅行向下路徑的一個幾乎無限編號, 只有到達在同樣谷。

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當暴露在增長系數, 血液乾細胞, 由一塊藍色大理石代表, 分成一個新建“attractor 狀態, ” 描述作為一個谷在橫向, 成為紅血球。不同的影響, 譬如分化析因, 罐頭銷售線索乾細胞對同樣attractor 狀態, 但各個電池可能上非常不同的路徑雖然橫向到那兒(正大理石也許上它每次滾動在小山下) 的一個另外路徑。Credit: Graham Paterson, Children’s 醫院波士頓

研究結果, 被發布在本質的5月22 日問題, 給一次瞥見入怎樣那個集體工作情況運作, 並且表示, 電池填寫維護本質可能利用為更改在合適條件下的固定可變性。研究結果並且幫助解釋為什麼區分乾細胞的進程入特定後裔在實驗室裡是高無結果的。

由隋・黃, MD 、PhD 、一位客座副教授在兒童醫院波士頓血管生物程式(現在還在卡爾加里大學的系), 和Hannah Chang 帶領, MD/PhD 學員對於兒童血管生物程式, 研究員審查了怎麼血液乾細胞"決定" 適合白細胞祖先或紅血球祖先。

他們開始了由審查表面上相同血液乾細胞的填寫, 和發現"stemness 電池標記," 蛋白質稱Sca-1, 實際上是存在在高可變金額從電池到電池- 實際上, 他們查找了1,000 摺疊範圍。有人可能認為, 低Sca-1 電池簡單是自發地區分的那些電池。但是, 當黃和Chang 劃分了電池表達低, 媒體和高水平Sca-1 和開化了他們, 各個後裔填寫概述Sca-1 級別的同樣寬廣的範圍九個日或更多的電池, 不管什麼級別他們開始了以。

"我們然後要求, 並且是這些電池生物不同?" 本文的資深作者說黃, 。"並且它結果他們顯著是不同的在分化。"

綠色球代表血液乾細胞在穩定“basin” 在橫向, 他們保留乾細胞。各個位置在球佔領的橫向對應於基因表達狀態, 可能被分配"能量。" 在球的能量或運動的一個增量在水池之內提高球從水池將逃脫的可能, 但不偏心它往一種特殊命運(在這種情況下, 紅色或白細胞) 。唯一一個變化在橫向上被分化系數導致也許打翻平衡往其它穩定狀態, 導致乾細胞對“roll 在valleys” 下; 並且區分對或紅色或白細胞。Credit: 禮貌隋黃、MD 、PhD 、Children’s 醫院波士頓和大學卡爾加里

血液乾細胞以Sca-1 的低水平七倍經常被區分入紅血球祖先比電池高在Sca-1 當暴露在erythropoietin, 促進紅血球生產的增長系數。相反地, 當乾細胞暴露於granulocyte 巨噬細胞殖民地刺激的系數, 刺激白細胞形成, 那些是最高在Sca-1 是很可能成為白色電池。然而, 在兩個實驗, 所有三個組電池保留了乾細胞的特性。

黃和Chang 各自地然後看蛋白質GATA1 和PU.1, 正常傾向分化入紅色和白細胞的副本系數, 。血液比高和媒體Sca 1 電池低在Sca-1 的乾細胞(和最有傾向成為紅血球) 有更多GATA1 。乾細胞高在Sca-1 (和最少有傾向成為紅血球) 有最高的水平PU.1 。

但最重要, 在Sca-1 上的差額, GATA1 和PU.1 級別橫跨三個電池組像可變性在電池的傾向區分變得較不發出音的隨時間, 建議差額是臨時。

在一個最終步驟, 黃和Chang 曾經microarrays 看電池的整個染色體。再, 他們查找了巨大可變性在明顯統一電池填寫之內: 超過3,900 個基因有差別地被表達了(被轉動的".on." 或".off.") 在低和高Sca 1 電池之間。並且再, 這可變性動態: 差額減少了在時間期間, 以基因活動在低和高Sca 1 電池成為更多像那在中間組。

一起, 研究結果辦一緩慢波動或循環基因活動傾向於維護電池在一個穩定狀態, 雖然同樣奘填他們區分的案情況是不錯。

"既使電池正式地是基因上相同的和屬於同樣克隆, 那填寫的各自的成員在指定時候是相當不同的," 黃說。"這非均勻性, 最近, 通常看了作為任意` 評定噪聲, ' 和作為` 基因表達噪聲。' 但它結果非常重要, 和是為乾細胞的multipotency 的基本類型- 他們的能力區分入多後裔。"

"本質創建了創建可變性一個難以置信地典雅和簡單方式, 並且維護它在一個平穩的級別, 使電池回應變化在他們的環境上用一個系統, 受控制方式," 添加Chang, 第一個作者在本文。

實際上, 工作建議, 乾細胞生物學家也許需要更改他們的途徑到區分乾細胞在實驗室為治療申請。

(a) 濃度Sca-1 蛋白質, “stemness 標記, ” 很大地變化在乾細胞的填寫, 雖然最公用的濃度是往範圍的中間名。(b) 如果乾細胞的填寫被劃分成三組(低, 媒體和高的Sca-1 水平), 並且那些電池被允許劃分和增長, (c) 各個組後裔將再生產Sca-1 濃度的原始範圍。這建議, 乾細胞的填寫, 雖然基因上相同, 有也許為詞根電池分化提供基本類型的固有可變性。這可變性能被輕拍增加詞根電池分化效率為治療目的。Credit: Graham Paterson, Children’s 醫院波士頓

"到目前為止進程是高無結果的- 電池的只10 到百分之50 回應激素或什麼被給做他們區分," 黃說。"是由於電池的固有非均勻性。人們查找越□越複雜刺激品雞尾酒, 但我們能使進程高效率由利用非均勻性和辨認已經高保持平衡區分的電池。"

Chang 已經做跟催實驗表示, 乾細胞分化可能由及時地選擇乾細胞的正確的亞人口和刺激顯著使更加高效率他們, 當他們最易於區分。"我不做□什麼被複雜化- 使用什麼本質已經有," 她說。

但研究結果並且向生物學家挑戰更改怎麼他們考慮生物進程。工作支持生物系統想法行動朝一個穩定"attractor 狀態," 概念從物理被借用。在這種情況下, 血液乾細胞傾向於依然是血液乾細胞, 他們體驗固有波動在可能有時是足夠打翻平衡和導致他們分成其它attractor 狀態- 即, 紅色或白細胞祖先的基因活動和蛋白質生產。特定增長系數可能打翻平衡, 但這些系數是整體橫向的一部分那指南電池往不同的命運。大理石去的下坡意志最終結果在谷它下跌入取決於橫向的形狀的谷, 但。

"增長或分化析因僅僅增加電池將增長或將區分的概率," 說Donald Ingber, MD, PhD, 一個共同執筆者在, 與黃, 擔當Chang 的輔導者在項目的本文。"電池分化是合奏屬性, 一集體工作情況, 固有在系統建築和套管理交往。"

一項早先研究由黃被設立, 第一次, 一個指定的電池可能陳列基因活動的一個非常另外模式從其附近, 上一個非常另外路徑通過橫向, 結果在同樣谷。他和他的同事被暴露的前體電池對二種完全地不同的藥物(DMSO 和retinoic 酸) 並且嚴密監控電池的基因表達。兩個組電池最終被區分成為嗜中性(類型白細胞), 僅他們上的分子路徑並且他們的基因表達的模式是完全地不同的直到日七, 當他們最終聚合了。

橫向比喻和集體"政策制定" 是概念不熟悉對生物學家, 有傾向於集中於唯一基因行動在線性路。這首字母使工作難發布, 注意黃。"它是困難為生物學家從考慮行動唯一路向考慮橫向, 是所有可能的路全部數學顯示," 他說。"一條唯一路不是一個好方式瞭解一個整體進程。我們的目標是瞭解驅動力在它之後。"

理查Flavell (耶魯大學) 並且同事博士辨認c-Cbl 蛋白質當hematopoietic 乾細胞(HSC) 自新一名重要鎮壓者在G&D 的4月15 日問題, 。除設立一個關鍵角色之外為蛋白質ubiquitylation 在HSC 發展, 這查找假定c-Cbl 作為一個潛在目標在研究入乾細胞工程並且cell-based 白血病處理。

Flavell 博士描述工作作為闡明"新穎的維數在我們的瞭解Hematopoietic 詞根自新cells.”

像所有乾細胞填寫, HSC 回復在不對稱的細胞分裂生成二個不同女兒電池: 一未來乾細胞, 和進一步將區分入一個專業電池類型的其他電池。因而, 帳結在新建電池類型的生產和乾細胞水池的續訂之間。但是, 不平衡狀態在HSC 自新和分化之間可能導致血液學敵意像白血病。

Flavell 博士的組發現, E3 ubiquitin 連接□, c-Cbl, 壓制HSC 自新。研究員生成了transgenic 滑鼠短少在c-Cbl 上, 和顯示出, 這些c Cbl 突變體滑鼠顯示HSCs 的一個增加的編號。

主要作者, Chozhavendan Rathinam 博士, 是確信的, “our 研究結果也許促進hematopoietic 乾細胞的擴展和操作為組織工程和乾細胞基於的therapies.”

劍橋, 質量。(2008 4月18 日) - 研究員的小組展示了那充分地成熟, 被區分的B 電池可能被重編程式對胚胎詞根電池像狀態, 沒有對蛋的用途根據研究被發布在電池的4月18 日問題。

在早先研究, 導致的pluripotent 詞根(IPS) 電池被創建了從成纖維細胞, 特定類型也許區分入其它類型皮膚細胞的皮膚細胞。由於沒有方式告訴如果成纖維細胞充分地被區分了, 電池被使用在更加早期的實驗也許被區分了和因此更加容易轉換成胚胎詞根電池像IPS 電池狀態。

B 電池是可能束縛對特定抗原, 譬如蛋白質從細菌, 病毒或微生物的免疫細胞。不同於成纖維細胞, 成熟B 電池有他們的DNA 的一特定部份被刪去作為一個最終成熟性步驟。"DNA 那個片斷一次被刪去, 它無法回來," 第一個作者說Jacob 漢納, 在本文和一個博士後在Whitehead 成員Rudolf Jaenisch 的實驗室。"檢查染色體給我們一個方式確定收效的IPS 電池不是從發育未全的電池。"

漢納和他的同事開始了實驗由生成IPS 電池從發育未全的B 電池。相似與進程□去□常創建IPS 電池從成纖維細胞電池, 漢納成功重編了程式發育未全的B 電池入IPS 電池由使用retroviruses 調用四個基因(Oct4 、Sox2 、c-Myc 和Klf4) 入電池的DNA 。

但是, 一個額外系數, CCAAT/enhancer 束縛蛋白質-? (C/EBP?), 是需要的輕推成熟B 電池被重編程式當IPS 電池。

像IPS 電池從更加早期的成纖維細胞研究, IPS 電池從成熟和發育未全的B 電池能被使用創建滑鼠。滑鼠增長從被重編程式的成熟B 電池像成熟B 電池錯過他們的DNA 的同樣部份, 顯示出, 漢納和他的同事成功重編了程式充分地被區分的電池。

除展示重編程式的力量之外, 這個工作提供強有力的新建滑鼠設計承諾為自動免疫的疾病譬如多發性硬化症和第一類型糖尿病, 在裡機體攻擊某些類型其自己的電池。例如, 成熟B 或T 電池特定為神經細胞叫做glia 能被重編程式對IPS 電池和然後被使用創建滑鼠以被奘填只攻擊glia 電池的一個整個免疫系統, 因此創建一個滑鼠設計為學習多發性硬化症。

最終, 研究員能學習疾病由跟隨一個相似的進程以人類細胞, 預言Jaenisch, 並且是生物教授在麻省理工學院。"原則上, 這將允許您調用一種複雜基因人的疾病入陪替式培養皿, 和學習它," 他說。"能是第一步分析疾病和定義療法。"

參考:

電池, 2008 年4月18 日134(2) 。“Direct 重編程式終端被區分的成熟B 淋巴細胞對pluripotency”

Jacob 漢納(1), Styliani Markoulaki (1), 帕特里克・Schorderet (1), Caroline 鬍子(1), Bryce W. Carey (1), Marius Wernig (1), Menno P. Creyghton (1), Eveline J. Steine (1), (1), 約翰・P. Cassady (1), 克里斯托弗・J. Lengner (1), Jessica A. Dausman (1), Rudolf Jaenisch (1,2)

1 。Whitehead 學院為生物醫學的研究, 劍橋, 麻省02142 美國

2 。生物, 麻省理工學院, 劍橋, 麻省的部門02142 美國

研究員的小組在耶魯醫學院辨認, 被描繪的和被克隆的卵巢癌乾細胞和表示, 這些乾細胞也許是源泉的對化療的卵巢癌的重複和其抵抗。

"這些結果帶來我們離更加有效較近並且被瞄準的處理為上皮卵巢癌, 癌症的當中一個最致死的表單," 副教授說Gil 平均觀測距離, M.D., 在產科學、婦科學& 再生科學的部門在耶魯醫學院。

平均觀測距離最近存在了他的研究結果在美國關聯的年會上為癌症研究(AACR) 會議在聖地牙哥, 加利福尼亞。

癌腫瘤癌和non-cancerous 的被彌補電池。在癌電池之內, 有進一步子類指癌症乾細胞, 可能不確定複製。

"當前化療形式消滅腫瘤電池的大多數, 但無法消滅有高容量為續訂這些癌症乾細胞的核心," 說平均觀測距離, 並且是耶魯巨蟹星座中心的成員。"這些電池的確定, 如同我們做了這裡, 是第一步在治療形式的發展。"

平均觀測距離和同事隔絕了電池從或腹膜流動性或堅實腫瘤80 個人的範例。被辨認的癌症乾細胞是正為傳統癌症乾細胞標記包括CD44 和MyD88 。這些電池並且顯示了高容量為維修服務和自新。

被隔絕的電池形成了腫瘤時間的百分之100 。在那些腫瘤之內, 電池的百分之10 是正為癌症乾細胞標記CD44, 當百分之90 是CD44 負的。

平均觀測距離和他的小組能隔絕和克隆卵巢癌乾細胞。他們發現這些電池對常規化療是高有抵抗性當non-cancer 乾細胞對處理起反應。"隔絕和克隆這些電池將導致新建處理的發展目標並且消滅癌症乾細胞和有希望地防止重複," 平均觀測距離說。

新建蜂窩電話療法福利明朗化了由於強有力的寵物和SPECT 想像在一項最近研究中被報告在核醫學日記帳的4月問題。研究員在德國能觀察流通的祖先電池(CPCs), 發育未全的血液被派生的電池的維修服務活動能顯現出成成人乾細胞, 因為他們成功保存了健康心臟組織和更正了血流不平衡狀態在心臟之內。

二十六名患者參與了在被隨機化的, 安慰劑受控和雙重被矇蔽的研究中。在封鎖的冠狀動脈的recanalization 以後(新建路徑的外科再開或形成為血流), 一個組接受了祖先電池的注入。FDG 寵物和99mTc-tetrofosmine-SPECT 然後被用於圖像相對變化在心肌灌注(血液流經心臟的中間和最厚實的部份) 並且葡萄糖新陳代謝上。

結果與接受recanalization 的控制組比較但沒有接受CPCs 。在CPC 組, 葡萄糖新陳代謝的正常化和冠狀血流看了在幾乎被修理的動脈細分市場的百分之50 。

“PET 和SPECT 是唯一的技術能驗證我們需要觀察在心臟的新陳代謝的更改一旦我們執行了祖先電池, ” 前述Kai Kendziorra, M.D., 一個專家在核醫學在萊比錫大學在萊比錫, 德國。“The 結果由這些想像形式顯示提供證據必要擴展對CPC 的用途treatment.”

更加早期的研究表示, 當patient’s 祖先電池被增長系數激活, 結果是增加的細胞分裂, 對組織維修服務進程是重要的。在這項研究中, 祖先電池被開發從流通的血液並且被發現能修理不正常的可實行心肌組織, 情況指“hibernating myocardium.”

Kendziorra 認為他相信除協助監視和心臟患者的引導的處理之外, 寵物掃瞄也許並且是有用的在選擇那些從CPC 管理最會贏利。

冬眠心肌組織的“Early 檢測通過非侵入性的想像形式譬如寵物和SPECT 將幫助我們估計patient’s 心肌新陳代謝和血流, ” 他說。“Subsequent 早期的冠狀recanalization 和CPC 管理也許導致處理特定正常化和減少心臟病活動風險更加長式的periods.”

“For 數十年, 核醫學想像對出現或缺乏的解剖定義貢獻了功能鑒定疾病, ” 前述亞歷山大・J. McEwan, M.D., SNM 的總統。“Today 分子想像是在途中對革命化的患者關心由關於地點、結構, 功能和主導生物的集成的資訊對非侵入性的想像工具程式包以極大的潛在為改進病人護理和outcomes.”

祖先電池在心肌灌注和新陳代謝“Effect 的共同執筆者在患者在慢性地被遮沒的冠狀Artery” 的Recanalizatoin 以後; 包括Henryk Barthel, Osama Sabri 和Regine Kluge, 核醫學的部門; Sandra Erbs 和Gerhard Schuler, 心臟中心萊比錫GmbH; 並且Frank Emmrich, 臨床免疫學和滲流醫學, 所有學院與萊比錫, 萊比錫, 德國大學; 並且Rainer Hambrecht, 核醫學、大學萊比錫, 萊比錫、德國和心臟中心布里曼, 布里曼, 德國的部門。

芝加哥- 被嫁接入一名病人腦子有帕金森的疾病十四年前的神經元開發了Lewy 機體病理學, 定義的病理學為疾病, 根據研究由Jeffrey H. Kordower, PhD, 和關聯和發布了在本質醫學的4月6 日 問題。

這些研究結果建議, 帕金森的疾病是可能影響電池被嫁接入腦子相似疾病影響主機多巴胺神經元在腦子substantia nigra, 根據Kordower, 是研究的主要作者和神經科學家在倉促大學治療中心的一個持續的進程。

"這些研究結果給我們一點停留為電池替換方法的值為帕金森的疾病," Kordower 說。"我們仍然需要蒼勁地調查這個途徑在外科被傳送的帕金森的疾病療法的充分的軍備之中。當它不是確切對我們是否同樣命運會降臨乾細胞貪佔, 電池替換規程的下一代, 這項研究建議, 被嫁接的電池可能由疾病進程影響。"

合作研究研究被描述在條款介入倉促、Mt. 西奈醫學院, 紐約, 和南佛羅里達, 坦帕, 在它, 單個大學與帕金森的疾病被接受的胎兒電池移植撤消損失在striatal 多巴胺腦子。

單個被描述在這個條款裡是一名婦女以1993 年接受移植帕金森的疾病的22 年歷史記錄。在移植她依照由統一的帕金森疾病評級標準(之後UPDRS) 並且antiparkinsonian 療程必需的極大地更低的劑量評定體驗了在疾病症狀的改善。她的UPDRS 評分保留了改善的into1997, 但在2004 年以前, 她體驗了累進惡化帕金森的疾病症狀。2007 年她死了並且她的腦子和那二名其它患者在研究中被處理了和全面地被分析了。她有最長式的生存在迄今被報告了在這項研究的參與者之中的移植之後。

隨後而來的雙盲, 假貨受控研究沒有設立臨床福利雖然重大改善被觀察了在患者的亞人口。單個的死後的研究在這些研究中顯示了被嫁接的神經元健壯生存, 建議, 電池由帕金森的疾病未影響如同Kordower 解釋"由於帕金森的疾病病理學進步在數十年, 我們認為單個沒有居住太久使帕金森的疾病病理學顯現出在被嫁接的電池。"

科學家長期辯論了是否帕金森的疾病結果從一個深刻侮辱或活動, 或是否這是繼續影響健康神經元的一個持續的病理性進程, 根據Kordower 。這研究表明, 結構和分子負責任對起動退化進程是存在在一個延遲階段和是能影響被嫁接的神經元。另外, 毀壞多巴胺神經元的進程不被限於midbrain 。

"研究結果並且建議, 那裡也許是或者每致病性系數在影響多巴胺生產神經元或一個病理性進程可能塗從一個蜂窩電話系統到另一個," 認為Kordower 的腦子。"這些研究結果有醒目的涵義為瞭解什麼導致PD 和在電池替換方法的潛在撤消馬達症狀。"

研究是線上可以得到在http:/www.nature.com/naturemedicine

乾細胞研究員從加州大學洛杉磯分校曾經高分辨率技術審查染色體, 或共計DNA 目錄, 一成對人的胚胎乾細胞線路和發現當兩條線路能形成神經元, 線路有差額在能控制如此事像單獨性格和疾病感受性某些基因的數量。技術使用學習染色體, 包含所有基因在46 染色體, 叫列陣CGH 。對更高的解決方法技術的用途, 譬如列陣CGH 和, 很快, 整體染色體程式化, 將提高研究員的能力審查乾細胞線路確定哪些是最佳- 最少可能導致疾病和其它問題- 使用在創建療法用於人。

列陣CGH 好供給查找在基因目錄在人的胚胎乾細胞染色體, 解決方法大約100 個次更好比標準臨床方法。臨床專家公用生成一karyotype 審查癌細胞染色體或為羊膜穿刺術在產前診斷, 比列陣有一個低分辨率CGH, 說邁克爾Teitell 、研究員與Eli 和Edythe 寬廣的中心再生醫學和乾細胞研究和研究的資深作者。能以後導致大問題的小缺陷能被錯過使用karyotyping 為乾細胞。

"基本上, 這項研究表示, 各自的人的胚胎乾細胞線路基因構成是唯一在某些基因的複製的數量也許控制性格和事像疾病感受性," 說Teitell, 並且是病理學和實驗室醫學副教授和研究員在UCLA's Jonsson 全面巨蟹星座中心。"如此, 在選擇的乾細胞裡排行使用為治療申請, 您想要知道關於這些差額因此您可能不採摘線路造成問題為患者接受這些電池。"

研究出現在編輯3月27 日, 2008 明確日記帳乾細胞。

差額在各自的DNA 順序之間為人的基因可變性提供基本類型。差異的表單包括唯一DNA 基礎基因的成對改變、複製或刪除或套基因, 和遷移, 基因細分市場從一染色體成為與其它染色體可遺傳鏈接的染色體重新整理。這些更改可能是良性的, 但他們能並且促進疾病譬如某些癌症, 或商談增加的風險對其它疾病, 譬如艾滋病病毒感染或某些類型腎臟疾病。

在這項研究中, Teitell 和他的小組尋求確定複製編號在某些基因的數量上的變形(CNVs), 或差額, 在二條胚胎乾細胞線路。CNVs 為各條線路提供一個唯一基因指印, 可能並且表明relatedness 在任何二條乾細胞線路之間。Teitell 使用了做不同的型神經元和學習他們以列陣CGH 為比較的胚胎乾細胞線路。他的小組查找了CNV 差額在二條線路之間在至少七個不同染色體地點在檢測之下的級別使用標準karyotype 研究。這樣差額能影響線路的治療實用程式, 能有涵義在疾病發展。更多研究將必需確定特定CNVs 的作用在控制乾細胞功能並且疾病感受性, 他說。

"在學習胚胎乾細胞在將來排行, 如果我們查找差額在我們知道同某些不受歡迎的性格或疾病聯繫在一起染色體的地區, 我們會選擇反對使用這樣乾細胞, 假設更加安全的替代線路是可利用的," Teitell 說。

大染色體寬關聯研究是進行中在各種各樣的疾病確定什麼基因反常性也許是在戲劇。當基因指印或預先處理基因為某一疾病被發現, 它能被使用作為關鍵資訊在審查胚胎乾細胞線路。