乾細胞命運路被揭露
乾細胞命運路被揭露
乾細胞怎麼決定什麼專門研究身分採取- 或簡單保留乾細胞? 一項新建研究建議, 常規視圖, 假設, 電池"被指示" 進步沿規定發信號路, 是太過分單純的。反而, 它支持電池區分通過多個基因集體工作情況在網路最後導致幾個終點- 的想法正一塊大理石在小山頂可能旅行向下路徑的一個幾乎無限編號, 只有到達在同樣谷。
當暴露在增長系數, 血液乾細胞, 由一塊藍色大理石代表, 分成一個新建“attractor 狀態, ” 描述作為一個谷在橫向, 成為紅血球。不同的影響, 譬如分化析因, 罐頭銷售線索乾細胞對同樣attractor 狀態, 但各個電池可能上非常不同的路徑雖然橫向到那兒(正大理石也許上它每次滾動在小山下) 的一個另外路徑。Credit: Graham Paterson, Children’s 醫院波士頓
研究結果, 被發布在本質的5月22 日問題, 給一次瞥見入怎樣那個集體工作情況運作, 並且表示, 電池填寫維護本質可能利用為更改在合適條件下的固定可變性。研究結果並且幫助解釋為什麼區分乾細胞的進程入特定後裔在實驗室裡是高無結果的。
由隋・黃, MD 、PhD 、一位客座副教授在兒童醫院波士頓血管生物程式(現在還在卡爾加里大學的系), 和Hannah Chang 帶領, MD/PhD 學員對於兒童血管生物程式, 研究員審查了怎麼血液乾細胞"決定" 適合白細胞祖先或紅血球祖先。
他們開始了由審查表面上相同血液乾細胞的填寫, 和發現"stemness 電池標記," 蛋白質稱Sca-1, 實際上是存在在高可變金額從電池到電池- 實際上, 他們查找了1,000 摺疊範圍。有人可能認為, 低Sca-1 電池簡單是自發地區分的那些電池。但是, 當黃和Chang 劃分了電池表達低, 媒體和高水平Sca-1 和開化了他們, 各個後裔填寫概述Sca-1 級別的同樣寬廣的範圍九個日或更多的電池, 不管什麼級別他們開始了以。
"我們然後要求, 並且是這些電池生物不同?" 本文的資深作者說黃, 。"並且它結果他們顯著是不同的在分化。"
血液乾細胞以Sca-1 的低水平七倍經常被區分入紅血球祖先比電池高在Sca-1 當暴露在erythropoietin, 促進紅血球生產的增長系數。相反地, 當乾細胞暴露於granulocyte 巨噬細胞殖民地刺激的系數, 刺激白細胞形成, 那些是最高在Sca-1 是很可能成為白色電池。然而, 在兩個實驗, 所有三個組電池保留了乾細胞的特性。
黃和Chang 各自地然後看蛋白質GATA1 和PU.1, 正常傾向分化入紅色和白細胞的副本系數, 。血液比高和媒體Sca 1 電池低在Sca-1 的乾細胞(和最有傾向成為紅血球) 有更多GATA1 。乾細胞高在Sca-1 (和最少有傾向成為紅血球) 有最高的水平PU.1 。
但最重要, 在Sca-1 上的差額, GATA1 和PU.1 級別橫跨三個電池組像可變性在電池的傾向區分變得較不發出音的隨時間, 建議差額是臨時。
在一個最終步驟, 黃和Chang 曾經microarrays 看電池的整個染色體。再, 他們查找了巨大可變性在明顯統一電池填寫之內: 超過3,900 個基因有差別地被表達了(被轉動的".on." 或".off.") 在低和高Sca 1 電池之間。並且再, 這可變性動態: 差額減少了在時間期間, 以基因活動在低和高Sca 1 電池成為更多像那在中間組。
一起, 研究結果辦一緩慢波動或循環基因活動傾向於維護電池在一個穩定狀態, 雖然同樣奘填他們區分的案情況是不錯。
"既使電池正式地是基因上相同的和屬於同樣克隆, 那填寫的各自的成員在指定時候是相當不同的," 黃說。"這非均勻性, 最近, 通常看了作為任意` 評定噪聲, ' 和作為` 基因表達噪聲。' 但它結果非常重要, 和是為乾細胞的multipotency 的基本類型- 他們的能力區分入多後裔。"
"本質創建了創建可變性一個難以置信地典雅和簡單方式, 並且維護它在一個平穩的級別, 使電池回應變化在他們的環境上用一個系統, 受控制方式," 添加Chang, 第一個作者在本文。
實際上, 工作建議, 乾細胞生物學家也許需要更改他們的途徑到區分乾細胞在實驗室為治療申請。
"到目前為止進程是高無結果的- 電池的只10 到百分之50 回應激素或什麼被給做他們區分," 黃說。"是由於電池的固有非均勻性。人們查找越□越複雜刺激品雞尾酒, 但我們能使進程高效率由利用非均勻性和辨認已經高保持平衡區分的電池。"
Chang 已經做跟催實驗表示, 乾細胞分化可能由及時地選擇乾細胞的正確的亞人口和刺激顯著使更加高效率他們, 當他們最易於區分。"我不做□什麼被複雜化- 使用什麼本質已經有," 她說。
但研究結果並且向生物學家挑戰更改怎麼他們考慮生物進程。工作支持生物系統想法行動朝一個穩定"attractor 狀態," 概念從物理被借用。在這種情況下, 血液乾細胞傾向於依然是血液乾細胞, 他們體驗固有波動在可能有時是足夠打翻平衡和導致他們分成其它attractor 狀態- 即, 紅色或白細胞祖先的基因活動和蛋白質生產。特定增長系數可能打翻平衡, 但這些系數是整體橫向的一部分那指南電池往不同的命運。大理石去的下坡意志最終結果在谷它下跌入取決於橫向的形狀的谷, 但。
"增長或分化析因僅僅增加電池將增長或將區分的概率," 說Donald Ingber, MD, PhD, 一個共同執筆者在, 與黃, 擔當Chang 的輔導者在項目的本文。"電池分化是合奏屬性, 一集體工作情況, 固有在系統建築和套管理交往。"
一項早先研究由黃被設立, 第一次, 一個指定的電池可能陳列基因活動的一個非常另外模式從其附近, 上一個非常另外路徑通過橫向, 結果在同樣谷。他和他的同事被暴露的前體電池對二種完全地不同的藥物(DMSO 和retinoic 酸) 並且嚴密監控電池的基因表達。兩個組電池最終被區分成為嗜中性(類型白細胞), 僅他們上的分子路徑並且他們的基因表達的模式是完全地不同的直到日七, 當他們最終聚合了。
橫向比喻和集體"政策制定" 是概念不熟悉對生物學家, 有傾向於集中於唯一基因行動在線性路。這首字母使工作難發布, 注意黃。"它是困難為生物學家從考慮行動唯一路向考慮橫向, 是所有可能的路全部數學顯示," 他說。"一條唯一路不是一個好方式瞭解一個整體進程。我們的目標是瞭解驅動力在它之後。"
留下回復