Pathway Судьбы Стержневой клетки Расчехлил

Как стержневая клетка решает специализировало тождественность для принятия - или просто остать стержневой клеткой? Новое изучение предлагает что обычный взгляд, который предполагает клетки "проинструктированы" для того чтобы развить вдоль после того как они предписаны просигнализировать pathways, слишком simplistic. Вместо, оно поддерживает идею которую клетки дифференцируют через поведения коллектива множественных генов в сети которая предельно водит к как раз немного endpoints - как раз по мере того как мрамор на hilltop может переместить почти инфинитный количество ухудшающихся курсов, только приехать в такую же долину.

После того как я подверши действию к фактор роста, стержневая клетка крови, представленная голубым мрамором, падает в новое положение “attractor, ” показано как долина в ландшафте, для того чтобы стать клетки крови. По-разному влияния, such as факторы дифференцирования, стержневые клетки руководства чонсервной банкы к такому же положению attractor, но каждая клетка могут принять очень по-разному курсы хотя ландшафт для того чтобы получить там (как раз по мере того как мрамор мог принять по-разному курс each time, котор он свертывает вниз с холма).Кредит: Graham Paterson, Стационар Boston Children’s

Заключения, опубликованные в 22 -го вопросе в мае природы, дают glimpse в как тот поведения коллектива работает, и показывают что населенности клетки поддерживают built-in изменчивость которую природа может обуздать для изменения под правыми условиями. Заключения также помогают объяснить почему процесс дифференцировать стержневые клетки в специфически lineages в лаборатории высоки неработоспособен.

Я водить Суи Юуанг, МД, PhD, посещая профессором сподвижницы в программе биологии boston стационара детей васкулярной (теперь также на факультете университета calgary), и Hannah Chang, студент MD/PhD в программе биологии детей васкулярной, исследователя рассмотрел как стержневые клетки крови "решают" стать белыми progenitors клетки крови или progenitors клетки крови.

Они начали путем рассматривать населенностей seemingly идентичных стержневых клеток крови, и нашли что отметка клетки "stemness," вызванный протеин Сча-й, присутствовала фактическ в высоки переменном количестве от клетки к клетке - в действительности, они нашло ряд 1,000-fold. Одно могло думать что низкими клетками Sca-1 будут просто те клетки самопроизвольно дифференцировали. Однако, когда Huang и Chang разделили клетки выражая низкий уровень, средств и высокие уровни Sca-1 и выращивали в питательной среде: их, каждый выходца населенность клетки, котор recapitulated такой же обширный ряд уровней Sca-1 над 9 днями или больше, regardless of что уровнями они начали с.

"мы после этого спросили, будем этими клетками также биологически по-разному?" говорит Huang, автор бумаги старший. "и она повернула вне их была драматически по-разному в дифференцировании."

Зеленые шарики представляют стержневые клетки крови в стабилизированном “basin” на ландшафте, где они остают стержневыми клетками. Каждое положение на ландшафте шарики занимают соответствует к положению выражения гена и может быть задано "энергия." Увеличение в энергии или движении шариков внутри тазик увеличивает вероятие шарик избеубежит от тазика, но не склоняет его к определенной судьбе (in this case, красные или белые клетки крови). Только изменение в ландшафте наведенном фактором дифференцирования может наклонить баланс к другому устойчивое состояние, причиняя стержневые клетки к “roll вниз с valleys” и продифференцируйте к или красным или белым клеткам крови.Кредит: Учтивость Sui Huang, MD, PhD, стационар boston Children’s и университет calgary

Стержневые клетки крови с низкими уровнями Sca-1 продифференцированного в progenitors клетки крови 7 времен более часто чем максимум клеток в Sca-1 подверши действию к erythropoietin, фактор роста которое повышает продукцию клетки крови. Наоборот, когда стержневые клетки подверглись действию к фактору гранулочыте-makrofaga колони-stimuliru4, который стимулирует белое образование клетки крови, те которые были самые высокие в Sca-1 были most likely стать белыми клетками. Пока, в обоих экспериментах, все 3 группы в составе клетки сохранили характеристики стержневых клеток.

Huang и Chang после этого посмотрели протеины GATA1 и PU.1, факторы транскрипции которые нормальн благоволят к дифференцированию в красные и белые клетки крови, соответственно. Стержневые клетки крови были низки в Sca-1 (и самы прональны стать клетки крови) имели очень больше GATA1 чем сделали максимум и клетки medium-Sca-1. Стержневые клетки высокие в Sca-1 (и самое меньший прональное стать клетки крови) имели самые высокие уровни PU.1.

Но самые важные, разницы в Sca-1, уровни GATA1 и PU.1 через 3 группы клетки стало более менее pronounced излишек время, как сделала изменчивость в propensity клеток продифференцировать, предлагающ что разницы переходны.

В окончательном шаге, Huang и Chang использовали microarrays для того чтобы посмотреть геном клеток весь. Опять, они нашли большущую изменчивость внутри явно равномерная населенность клетки: больше чем 3.900 генов дифференциально были выражены (повернутое "o ON " или "o OFF ") между низким уровнем и клетками high-Sca-1. И снова, эта изменчивость была динамической: разницы умалили над временем, с деятельностью при гена как в клетки низкий уровень так и в high-Sca-1 больше как то в средней группе.

Совместно, заключения делают случай которому медленные зыбкость или задействовать деятельности при гена клонат поддерживать клетки в устойчивое состояние, пока также воспламеняющ их для того чтобы продифференцировать когда условия правы.

"even if клетки официально genetically идентичны и принадлежат к такому же клону, индивидуальные члены той населенности довольно по-разному на любом, котор дали времени," говорит Huang. "эта разнородность обычно была увидена как случайно шум измерения `, ' и, недавн, как шум выражения гена `.' Но она поворачивает вне для того чтобы быть очень важна, и будет основой для multipotency стержневых клеток - их способностью продифференцировать в множественные lineages."

"природа создавала неимоверно шикарную и просто дорогу создавать изменчивость, и поддержание ее на устоичивом уровне, позволяющ клетки ответить к изменениям в их окружающей среде в систематической, контролируемой дороге," добавляет Chang, первый автор на бумаге.

Практически говорящ, работа предлагает что biologists стержневой клетки могут изменить их подход к дифференцировать стержневые клетки в лаборатории для терапевтических применений.

(A) Протеин концентрации Sca-1, отметка “stemness, ” меняет больш в населенности стержневых клеток, хотя самая общяя концентрация направляет к к середине ряда. (B) Если населенность стержневых клеток разделена в 3 уровня Sca-1 групп (низкого уровня, средств и высоких), и те клетки позволены разделить и вырасти, то (C) каждая группа в составе выходцы воспроизведет первоначально ряд концентрации Sca-1. Это предлагает что населенности стержневых клеток, хотя genetically идентично, имеют innate изменчивость которая может обеспечить основу для дифференцирования стержн-kletki. Эта изменчивость была в состоянии быть выстучана для того чтобы увеличить эффективность дифференцирования стержн-kletki для терапевтических целей.Кредит: Graham Paterson, Стационар Boston Children’s

"до тех пор процесс высоки неработоспособен - только от 10 до 50 процентов клеток отвечают к инкрети или дается для того чтобы сделать их продифференцировать," Huang говорит. "из-за разнородности клеток своиственной. Люди находили больше и более изощрять коктеилы стимулятора, но мы смогли сделать процесс более эффективным путем обуздывать разнородность и определять клетки которые уже высоки poised для того чтобы продифференцировать."

Chang уже делало эксперименты по прослеживания показывая что дифференцирование стержневой клетки может быть сделано драматически более эффективной путем выбирать правую субпопуляцию стержневых клеток и стимулировать их проворно, пока они apt продифференцировать. "я не делаю осложненное что-нибыдь - как раз использующ что природа уже имеет," она говорит.

Но заключения также бросают вызов biologists изменить как они думают о биологических процессах. Работа поддерживает идею биологических систем приблизя к стабилизированное "положение attractor," принципиальная схема одолженная от физики. In this case, стержневые клетки крови клонат остать стержневыми клетками крови, но они испытывают своиственные зыбкост в деятельности при гена и продукции протеина которая могут иногда быть достаточно для того чтобы наклонить баланс и причинить их понизиться в другие положения attractor - именно, красные или белые progenitors клетки крови. Специфически фактор роста могут наклонить баланс, но этими факторами будут часть общего ландшафта того клетки направляющих выступов к по-разному destinies. Воля мрамора идя downhill окончательн кончается вверх в долине, но которая долина, котор она понижается в зависит на форме ландшафта.

"факторы роста или дифференцирования просто увеличивают вероятность клетка вырастет или продифференцирует," говорят Donald Ingber, MD, PhD, соавтор на бумаге которая, с Huang, служила как ментор Chang's на проекте. "дифференцированием клетки будет свойство ансамбля, поведения коллектива, своиственный в зодчестве и комплекте системы регламентационных взаимодействий."

Ранее изучение установленным Юуанг, for the first time, что, котор дали клетка может exhibit очень по-разному картина деятельности при гена от свое ближнего, принимая очень по-разному курс через ландшафт, но кончается вверх в такой же долине. Он и его подвергли действию коллегаами, котор клетки прекурсора до 2 вполне по-разному снадобья (DMSO и retinoic кислота) и близко проконтролировано выражению гена клеток. Обе группы в составе клетки окончательн продифференцированные для того чтобы стать нейтрофилами (типом белой клетки крови), только молекулярных курсы, котор они приняли и их картины выражения гена не быть вполне по-разному до дня 7, когда они окончательно сошлись.

Аналогией ландшафта и собирательным "принятием решений" будут принципиальные схемы малознакомые к biologists, которые имеют клонили сфокусировать на одиночных генах действуя в линейных pathways. Это сделало работу первоначально трудным опубликовать, замечает Huang. "трудно для biologists двинуть от думать о одиночных pathways к думать о ландшафтом, который будет математически выраженность полноты всех по возможности pathways," он говорит. "одиночным pathway не будет хорошая дорога понять весь процесс. Наша цель должна понять управляющую силу за ей."

Этот вход был вывешен на четверг, 29-ое -го май, 2008 на 5:05 am и хранится под весточкой исследования стержневой клетки. Вы можете последовать за всеми реакциями к этому входу через питание RSS 2.0. Вы можете оставить реакция, или trackback от вашего собственного места.

Новостиа науки