Os cientistas no instituto de Gladstone da doença neurológica (GIND) identificaram uma estratégia nova para destruir as amyloid-beta proteínas (AB), que são acreditadas extensamente para causar a doença de Alzheimer (ANÚNCIO). Li Gan, PhD, e seus colegas de trabalho descobriu que a atividade de uma enzima dedegradação poderoso pode se desencadear em modelos do rato da doença reduzindo seu cystatin natural C do inibidor (CysC).

Todos nós produzem proteínas do AB no cérebro. Entretanto, em a maioria de povos, as proteínas nunca acumulam-se aos níveis perigosos porque são canceladas afastado pelas enzimas que as destroem. O laboratório do Dr. Gan tinha mostrado previamente que a catepsina B (CatB) é uma enzima dedegradação. Na introdução a mais atrasada do neurônio do jornal, os investigadores relatam a aproximação eficaz da altamente - para promover o afastamento CatB-negociado do AB.

“Muitos grupos desenvolveram drogas para obstruir a produção de AB, mas a eficácia e a segurança desta aproximação permanecem ser demonstradas nos ensaios clínicos,” disse o diretor Lennart Mucke de GIND, DM “identificando uma estratégia eficaz para realçar a remoção do AB, esta pesquisa fornece uma alternativa muito prometedora ou uma avenida terapêutica complementar.”

Os altos níeses do AB no cérebro podem resultar da superproduçao do  do AB ou de uma inabilidade eliminá-la do cérebro. Quando a maioria de trabalho se centrar sobre a primeira opção, o último foi problemático. Por exemplo, os esforços para desenvolver uma vacina que provocasse o sistema imunitário para eliminar o AB mostraram sucesso limitado e conduziram aos efeitos secundários adversos.

“Nossa estratégia para aproveitarar a atividade de uma enzima dedegradação poderosa aproveita-se sistema de defesa do cérebro de próprio para remover o acúmulo tóxico do AB,” disse o Dr. Gan. “Em princípio, um podia impulsionar a atividade de CatB expressando mais dele no cérebro ou reduzindo a atividade de CysC, seu inibidor natural. Nós centramo-nos sobre a última estratégia porque tem o maior potencial terapêutico a longo prazo.”

Muitas enzimas que degradam proteínas são mantidas na verificação pelos reguladores chamados inibidores de protease. A atividade de CatB é regulada pelo inibidor de protease CysC. Reduzindo a atividade de CysC, os cientistas podiam desencadear a potência dedegradação de CatB, impedindo eficazmente o acúmulo do AB em modelos do rato do ANÚNCIO.

Para examinar o impacto desta manipulação na função do cérebro, a equipe do Dr. Gan mediu as atividades do neurónio que se relacionam pròxima à aprendizagem e à memória. A atividade crescente de CatB abaixando níveis de CysC impediu deficits AB-induzidos naquelas atividades celulares. Os investigador igualmente testaram os ratos modificados do ANÚNCIO para a aprendizagem e a memória em um labirinto da água. Uns níveis mais elevados de atividade de CatB melhoraram a habilidade do ANÚNCIO de aprender o labirinto e de reter a informação nova. A atividade crescente de CatB igualmente impediu a mortalidade prematura que é considerada tipicamente nestes modelos de Alzheimer.

“Nossos resultados sugerem que a redução de CysC tenha o potencial terapêutico principal,” o Dr. Gan disseram. “A etapa seguinte será desenvolver aproximações farmacológicas para inibir CysC no cérebro humano.”

Em um papel publicou hoje na natureza, a equipe conduzida pelo professor Nigel Robinson revelaram um mecanismo que se assegurasse de que o metal direito fosse à proteína direita. As proteínas são essenciais e involvidas apenas em aproximadamente cada processo em pilhas de vida.

A vida, micróbio, planta ou humano, é um conjunto cuidadoso dos trillions dos átomos. Os átomos incluem os metais tais como o cobre e o manganês que actuam como catalizadores nas proteínas. O envoltório das proteínas em torno dos átomos do metal.

A equipa de investigação mostrou aquela para assegurar um cobre e um envoltório da proteína do manganês em torno dos átomos que corretos do metal fizessem este em partes diferentes da pilha, nas zonas quais contêm metais diferentes. Conseqüentemente, que a proteína anexa a que metal é determinado por onde a ação de dobramento ocorre na pilha.

Previamente, uma vista comum era que os metais direitos estavam simplesmente aqueles que foram atraídas mais à proteína, mas neste trabalho que não é o caso.

O professor Nigel Robinson na universidade de Newcastle que conduziu a pesquisa diz: “Isto tomou-nos uma etapa mais perto de compreender porque os metais e as proteínas montam nas maneiras que fazem.”

“Um motriz atrás do trabalho é curiosidade pura, mas como tão muitas proteínas precisam metais este tipo de trabalho tem muitos usos potenciais - por exemplo, na biologia sintética que se está esforçando para produzir a potência verde das bactérias usando a energia da luz solar para produzir o gás de hidrogênio, um processo que precise niquelar e ferro.

“Pode igualmente ajudar nas doenças tais como Alzheimers onde há umas ligações inexplicados às proteínas que ligam metais tais como o cobre. Há igualmente uma aplicação em infecções de controlo pelo staphylococcus - áureo; uma bactéria que nossas defesas dos corpos sucedam - ou falha às vezes - na matança removendo o manganês e o zinco dos abcessos.”

Os investigadores mostraram que a maneira o anexo dos metais é idêntica para uma proteína que ligasse o manganês a um que liga o cobre. Em ambos os casos os metais ligam tambores internos da proteína com o mesmo tipo de metal-atrações.

Realizando o trabalho no as algas azul esverdeado, um cyanobacterium, a equipe puderam mostrar que uma proteína que exige transportes do cobre ao periplasm, a área exterior da pilha, onde se dobra então em torno do metal disponível, que é cobre.

Inversamente, o manganês mas os átomos nao de cobre é encontrado no cytosol, no meio da pilha. A equipe demonstrou que uma proteína que exige o manganês se dobra no cytosol. A proteína do manganês é transportada então ao periplasm que prende primeiramente seu manganês.

O organismo do cyanobacterium foi escolhido porque tem uma alta demanda para estes dois metais que são exigidos para as proteínas envolvidas na fotossíntese. Estes metais foram escolhidos porque se encontram para extremos opostos de uma série química chamada a série de Irving-Williams, tais que selecionar estes metais para proteínas deve especial exijir.

No trabalho financiado pelo BBSRC, a equipe da universidade de Newcastle desenvolveu primeiramente uma aproximação nova para descobrir proteínas metal-obrigatórias. Isto está sendo aplicado agora rapidamente aos lotes de outros tipos de pilhas vivas e de outros metais essenciais (zinco, niquelar, cobalto, ferro). Inesperada, radiografe as estruturas de cristal mostrou que as proteínas identificadas, MncA para o manganês e CucA para o cobre, eram ambos os cupins (Latin para tambores) com jogos idênticos dos átomos para ligar aos metais. Consistente com a série química, um ten-thousand cronometra o excesso de manganês sobre o cobre era necessário encher o tambor de MncA com o manganês quando a dobradura é feita no laboratório.

Uma vez que dobrado, o local do manganês é enterrado, o metal é prendido dentro da proteína, e assim que a proteína do manganês pode subseqüentemente coexistir com a proteína de cobre porque seu metal se torna impermeável à recolocação por metais mais acima da série de Irving-Williams.

O trabalho exemplifica uma pilha que supera as preferências obrigatórias do metal das proteínas.

A disciplina nova da biologia sintética aponta projetar pilhas para realizar tarefas úteis, por exemplo gerar compostos do artigo de valor. Porque os metais são os catalizadores para tanto da biologia, sabendo ao coordenador A a fonte dos metais direitos às proteínas direitas será importante para o sucesso destes riscos.

A proteína do precursor do Amyloid (APP), cujo o produto de segmentação, amyloid-b (Ab), se acumula em chapas fibrosas nos cérebros de pacientes da doença de Alzheimer, saltos de um especializou o microdomain a outro a ser fendido e outros, relatório Sakurai da membrana.

Embora não haja nenhuma evidência definitiva que as chapas do Ab são a causa direta da doença de Alzheimer, há muita prova circunstancial suportar isto.  E trabalhando nesta hipótese, os cientistas estão investigando apenas como as chapas dão forma e o que pôde ser feito para parar ou inverter sua formação.

O APP, uma proteína de função desconhecida, é membrana associada e concentra-se na sinapse neuronal.  Determinados fatores tais como o colesterol celular elevado e a atividade neuronal ou synaptic aumentada são sabidos para conduzir a segmentação do APP, e o papel de Sakurai e de colegas puxa estas duas modalidades do regulamento do Ab junto.

O APP associa com os microdomains da membrana altamente nos cholesterols (jangada do lipido).  Estas jangada do lipido podem igualmente conter a enzima necessária para a segmentação do APP, BACE.  A atividade Synaptic é sabida para envolver um tipo muito diferente de elevação do microdomain da membrana em um fator depromoção chamado syntaxin.  Sakurai e outros.  Mostre agora que embora o APP associe preferencial com os microdomains do syntaxin, em cima da estimulação neuronal APP associa preferivelmente com os microdomains que contêm BACE.

É obscuro porque o APP deve ser associado com o syntaxin, embora pôde sugerir um papel para o APP no tráfico e no exocytosis do vesicle.  Igualmente obscuro é porque a atividade neuronal deve fazer com que o APP salte dos domínios do syntaxin aos domínios de BACE.  O que é desobstruído, entretanto, é que o processo é ativo, exigindo uma quinase chamada cdk5.  Além disso, tratando os neurônios com um inibidor cdk5 chamou o roscovitine, que está atualmente nas experimentações para o tratamento contra o cancro, a associação do APP reduzido com microdomains de BACE e a segmentação reduzida do APP.

As moléculas saqueando causam o dano de tecido que é a base de cardíaco de ataque, de queimadura, de Alzheimer e de manutenção.  Mas os cientistas na Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford dizem que podem ter encontrado maneiras de combater o massacre após ter descoberto uma roda denteada importante na maquinaria molecular da desintoxicação do corpo.

As moléculas do culpado são byproducts do oxigênio chamados radicais livres.  Estas moléculas altamente instáveis começam reacções em cadeia de dano celular uma tempestade de escalada que devaste o tecido saudável.

“Nós encontramos um caminho totalmente novo para reduzir o dano causado por radicais livres, tais como o dano que acontece durante um cardíaco de ataque,” dissemos Daria Mochly-Rosen, PhD, professor da biologia do produto químico e de sistemas e autor sênior de um estudo que relata os resultados novos.  A pesquisa aparecerá na introdução Sept. do 12 da ciência.

Antes que o estudo, cientistas soube que o músculo de coração poderia ser precondicionado para resistir dano do cardíaco de ataque por exemplo, os bebedores moderados tenderam a ter cardíaco de ataque menores, menos severos do que teetotalers.  Mas os cientistas não compreenderam como precondicionar trabalhado.

Para figurar para fora como o álcool protege o músculo de coração de dano livre-radical, a equipe de Mochly-Rosen testou o pré-tratamento do álcool em um rato coração-ataca o modelo.  Compararam as enzimas ativadas durante os ataques àquelas ligadas sem o álcool.  As enzimas são os “fazedores” da maquinaria celular, catalisando todas as reações bioquímicas que dão forma à base da vida.

Surprisingly, o tratamento ativou o dehydrogenase 2 do aldeído (ALDH2), uma enzima deprocessamento obscura.  O pré-tratamento do álcool aumentou a atividade de enzima durante o cardíaco de ataque por 20 por cento, conduzindo a uma gota de 27 por cento no dano associado.

“Embora esta enzima foi descoberta há muito tempo, meu grupo de investigação não soube nada sobre a enzima salvo que ajuda a remover o álcool quando os povos bebem,” disse Mochly-Rosen, que é igualmente o decano de associado sênior para a pesquisa na Faculdade de Medicina e no professor de George D. Smith na medicina Translational.

ALDH2 não era um dos jogadores antioxidantes bem examinados que os cientistas esperaram encontrar dano livre-radical da luta.  A enzima neutraliza uma molécula do aldeído, um byproduct tóxico do álcool etílico em bebidas alcoólicas.  Mas os aldeídos estão dados forma igualmente no corpo quando os radicais livres reagem com as moléculas gordas.

As pilhas de corpo contêm muita gordura, Mochly-Rosen anotaram.  “É muito fácil para radicais livres encontrar a gordura e oxidá-la aos aldeídos.”

Dentro das pilhas, os aldeídos de acumulação permanentemente ligam e danificam a maquinaria e o ADN celulares.  Tal dano ocorre em muitas doenças, do cardíaco de ataque e do Parkinson ao envelhecimento sol-induzido da pele.

Após a aprendizagem do papel novo de ALDH2 em reduzir o dano, os investigadores procurararam por uma molécula que poderia fazer a enzima funcionar mesmo melhor.  Alistaram o centro elevado da ciência biológica da produção de Stanford, dirigido por David Solow-Cordero, PhD, para encontrar uma molécula que aumentasse a atividade de enzima.

O vencedor desta competição era uma molécula minúscula que reduzisse dano do cardíaco de ataque por 60 por cento no modelo do rato.  A molécula, Alda-1, tem uma modalidade surprising da ação: protege ALDH2 próprio do ataque do aldeído.  A enzima, despeja, hobbled pelo produto químico que mesmo remove.

Porque Alda-1 é pequeno, deve ser fácil adaptar-se para o uso farmacológico, Mochly-Rosen disse.  Espera a molécula nova ter muitas aplicações possíveis da droga.

“Tem um uso potencial enorme,” disse.  Até agora, Alda-1 foi testado somente no modelo do rato, mas o laboratório de Mochly-Rosen está investigando outras aplicações possíveis, tais como a doença da luta e dano neurodegenerative do sol na pele.  A equipe igualmente espera interessar empresas farmacêuticas em experimentações humanas.

Além do que suas aplicações médicas elevadas, Alda-1 podia igualmente ter um uso muito mais humilde: manutenção da luta.  Muitos sintomas desagradáveis da manutenção são devido ao acúmulo do aldeído.

A molécula minúscula pode igualmente melhorar a tolerância do álcool e reduzir a susceptibilidade às doenças livre-radicais nos povos com uma mutação ALDH2 comum.  A mutação afeta 40 por cento dos povos da descida asiática e causa uma intolerância para o álcool.

Obstruindo chapas esclarecidas do sistema imunitário uma resposta comum associou com a doença de Alzheimer e permitiu ratos tratados de recuperar alguma memória perdida, relatório sexta-feira dos investigadores da Universidade de Yale na esperança que da natureza Medicine.Researchers do jornal a aproximação nova pode um dia supera um dos obstáculos os mais grandes ao desenvolvimento de medicamentações novas da demência - a dificuldade em encontrar as drogas que podem com segurança cruzar a barreira blood-brain.

Os resultados da pesquisa surpreenderam os cientistas que trabalham no laboratório de Richard Flavell, autor sênior do papel, do presidente do departamento de Immunobiology em Yale e do investigador com o instituto médico de Howard Hughes. A equipe de Flavell pensou original aquela que obstrui a molécula TGF-β do sistema imunitário (ou o fator de crescimento de transformação), do poder aumento que realmente o acúmulo de chapas do amyloid associou com a doença de Alzheimer

Uns estudos mais adiantados tinham mostrado que os pacientes de Alzheimer tendem a ter quantidades elevados de TGF-β, que joga um papel chave na resposta de activação do sistema imunitário a ferimento. Algum pensamento que tido a presença da molécula era simplesmente uma tentativa de quiet a resposta inflamatório causou por um acúmulo da chapa.

Em lugar de, a equipe encontrou que tanto quanto 90 por cento das chapas foram eliminados dos cérebros dos ratos projetados genetically para obstruir TGF-β nas pilhas imunes periféricas.

Era como um aspirador de p30 tinha removido as chapas,” Flavell disse.

Quando o caminho de TGF-β foi interrompido nos ratos projetado para ter Alzheimer, os ratos mostraram uma habilidade melhorada de executar alguns testes, incluindo labirintos de navegação quando comparados aos ratos sem o TGF-β obstruíram. Os cientistas igualmente encontraram níveis inferiores de outros marcadores biológicos associados com a demência.

Quando TGF-β foi obstruído, o sistema imunitário pareceu desencadear as pilhas imunes conhecidas como macrófagos periféricos. Os macrófagos passaram através da barreira blood-brain e cercaram os neurônios e as chapas nos cérebros dos ratos. “Se os resultados de nosso estudo nos ratos projetado para se tornar Alzheimer's-como a demência são suportados por estudos nos seres humanos, nós podemos poder desenvolver uma droga que poderia ser introduzida na circulação sanguínea para fazer com que as pilhas imunes periféricas alvejem as chapas do amyloid,” dissemos a cidade de Terrence, autor importante do estudo.

Os tipos diferentes de drogas anti-inflammatory non-steroidal (NSAIDs), como o ibuprofen, naproxen, e aspirin, parece ser ingualmente eficaz em abaixar o risco de doença de Alzheimer, de acordo com o estudo o maior de seu tipo publicado maio no 28, 2008, introdução em linha de Neurology®, o jornal médico da academia americana da neurologia. Os peritos debateram se um determinado grupo de NSAIDs que inclui o ibuprofen pode ser mais benéfico do que um outro grupo que incluísse naproxen e aspirin. Usando a informação de seis estudos diferentes, os investigadores examinaram dados no uso de NSAID em 13.499 povos sem demência. No curso destes seis estudos, 820 participantes desenvolveram a doença de Alzheimer.

Os investigadores encontraram que os povos que usaram NSAIDs tiveram 23 por cento um mais baixo risco de desenvolver a doença de Alzheimer comparado àqueles que nunca usaram NSAIDs. A redução do risco não pareceu depender em cima do tipo de NSAID tomado.

“Este é encontrar interessante porque parece desafiar uma teoria atual que o grupo de NSAID que inclui o ibuprofen pode trabalhar melhor em reduzir o risco de uma pessoa de Alzheimer,” disse o estudo autor Peter P. Zandi, PhD, com a escola de Johns Hopkins Bloomberg da saúde pública em Baltimore, DM. “O grupo de NSAID que inclui o ibuprofen foi pensado para alvejar algum tipo de chapa no cérebro encontrado em pacientes de Alzheimer. Mas nossos resultados sugerem que possa haver outras razões pelas quais estas drogas podem reduzir o risco de Alzheimer.”

O autor importante Chris Szekely do estudo, PhD, com centro médico de Sinai dos cedros em Los Angeles, diz a discrepância entre estudos tais como este e os ensaios clínicos negativos de NSAIDs no tratamento ou na prevenção da necessidade de Alzheimer de ser explorado mais.