Modelo novo do rato de Glioblastoma

Os investigadores no instituto de Salk para estudos biológicos desenvolveram um modelo versátil do rato do glioblastoma-the o mais comum e o cancro de cérebro mortal em ser-que se assemelha pròxima ao desenvolvimento e à progressão dos tumores cerebrais humanos que elevaram naturalmente.

Do “os modelos rato do cancro humano ensinaram-nos que bastante sobre os princípios básicos de biologia do cancro,” diz Inder Verma, Ph.D., um professor no laboratório da genética.  “Por definição, entretanto, são apenas aquele: as aproximações que simulam uma doença mas capturam nunca inteiramente a doença subjacente da complexidade molecular nos seres humanos.”

Tentando imitar as mutações aleatòria de ocorrência que se encontram no coração de todos os tumores, os investigadores de Salk usaram vírus modificados para shuttle oncogenes cancerígenos em um punhado das pilhas em ratos adultos.  Sua estratégia, descrita na introdução em linha janeiro de 4, 2009 da medicina da natureza do jornal, não podia somente provar um método muito útil reproduzir fielmente tipos diferentes de tumores mas explicar igualmente a natureza de pilhas de haste indescritíveis do cancro.

O modelo o mais freqüentemente usado do cancro do rato confia em xenografts: As linha celular humanas do tecido ou do cancro do tumor são transplantadas nos ratos immuno-comprometidos, que desenvolvem rapidamente tumores.  “Estes tumores são muito reprodutíveis, mas esta aproximação ignora o fato de que o sistema imunitário pode fazer ou quebrar o cancro,” diz primeiro Tomotoshi Marumoto autor, Ph.D., um investigador postdoctoral anterior no laboratório de Verma e agora um professor adjunto no hospital do centro médico de Kobe em Kobe, Japão.  O outro animal modela oncogenes expressos em uma maneira tecido-específica ou fecha a expressão de genes de supressor do tumor no tecido inteiro.  “Mas nós sabemos que os tumores se tornam geralmente de uma única pilha ou um pequeno número de pilhas de uma pilha específica datilografam, que seja uma das causas determinantes principais das características de pilhas do tumor,” explicamos o investigador e o co-autor postdoctoral Dinorah Friedmann-Morvinski.

Para sidestep os defeitos de modelos atualmente usados do cancro, a equipe de Salk aproveitarou a potência de vetores lentiviral contaminar nondividing e também dividir pilhas e a balsa ativou oncogenes em um pequeno número de pilhas no adulto, ratos inteiramente imuno-competentes.  Após experiências iniciais confirmou que a aproximação estava trabalhando, Marumoto injetou os lentiviruses que carreg dois oncogenes conhecidos, H-Ras e Akt, em três regiões separadas do cérebro de ratos que faltam uma cópia do gene que codifica o supressor p53 do tumor: o hipocampo, que é envolvido na aprendizagem e na memória; a zona subventricular, que alinha a cavidade fluid-filled do cérebro; e o córtice, que governa o raciocínio abstrato e o pensamento simbólico nos seres humanos.

Alvejou especificamente astrocytes, os neurónios star-shaped que são peça do sistema de apoio do cérebro.  Prendem os neurônios no lugar, nutrem-nos, digerem-nos restos celulares, e são suspeitados para ser a origem do glioblastoma.  Dentro de alguns meses, tumores maciços que indicaram todas as características histológicas do multiforme do glioblastoma desenvolvidas preferencial no hipocampo e na zona subventricular.

A habilidade de pilhas de haste adultas de dividir e gerar ambas as pilhas de haste novas (chamadas self-renewal) assim como os tipos especializados da pilha (chamados diferenciação) é a chave a manter tecidos saudáveis.  A hipótese da cancro-haste-pilha posits que os cancros crescem das pilhas de haste na mesma maneira que os tecidos saudáveis fazem.  Sabido como tumor-iniciando pilhas com a haste como propriedades estas pilhas têm muitas características na terra comum com pilhas de haste normais que são auto-replicating e capazes de causar populações de pilhas diferenciadas.

Para testar se os glioblastomas induzidos contiveram pilhas de haste genuínas do cancro, Marumoto isolou pilhas individuais cultivadas do tumor no laboratório.  Estas pilhas comportaram-se e olharam-se apenas como pilhas de haste neural.  Deram forma às esferas-frequentemente minúsculas chamadas tumor esfera-e expressaram as proteínas encontradas tipicamente em pilhas neural imaturas do progenitor.  Quando dada a direita sugestões químicas, estas pilhas de haste do cancro de cérebro amadureceu-se nos neurônios e nos astrocytes.

“Indicaram todas as características de pilhas de haste do cancro, e menos de 100 e sómente 10 pilhas eram bastante para iniciar um tumor quando injetadas em ratos immunodeficient,” diz Friedmann-Morvinski.  A maioria de modelos do xenograft para os tumores cerebrais que usam linha celular do tumor exigem pelo menos 10.000 pilhas.

“Estes resultados mostram que nosso modelo do cancro permitirá não somente nós comecem compreender a biologia do glioblastoma mas igualmente permitirá que nós respondam a muitas perguntas que cercam pilhas de haste do cancro,” dizem Verma.  Embora o trabalho descrito até agora pertença ao glioblastoma, Verma e sua equipe estão usando atualmente esta metodologia para investigar o pulmão, pancreatic, e cancros pituitários.

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