A proteína do deslocamento da forma conduz às bactérias de Mmorpheein um lutador poderoso
A proteína do deslocamento da forma conduz às bactérias de Mmorpheein um lutador poderoso
Uma molécula pequena que travasse uma enzima essencial em um formulário inativo poderia formulário dia a base de uma classe nova de antibióticos imbatíveis, species-specific, de acordo com investigadores no centro do cancro da perseguição do Fox.
Seus resultados, destacados na tampa da introdução junho de 23 da química & da biologia do jornal, aproveitam-se de um corpo emergente da ciência a respeito das proteínas dos “morpheeins” - feitas dos componentes individuais que são capazes espontâneamente de se reconfigurar em formas diferentes dentro das pilhas vivas.
Os investigadores descobriram uma molécula pequena, que nomeassem morphlock-1, ligamentos o formulário inativo de uma proteína conhecida como o synthase do porphobilinogen (PBGS), uma enzima usada por quase todos os formulários da vida celular. O formulário de funcionamento de PBGS é construído de oito elementos idênticos - em o que é chamado uma configuração do octamer - e é essencial entre quase todos os formulários da vida nos processos que permitem pilhas de usar a energia. A outra configuração é feita de seis porções - ou uma configuração do hexamer - e sere como uma modalidade “à espera” para a proteína.
“Enquanto o nome sugere, morphlock-1 trava essencialmente a configuração do hexamer no lugar, impedindo que seus subunits da proteína reconfigurem no conjunto ativo,” diz o investigador principal Eileen Jaffe, Ph.D, um membro sênior da perseguição do Fox. “Alvejar morpheeins em seus conjuntos inativos fornece uma aproximação inteiramente nova à descoberta da droga.”
Quando seu estudo foi executado usando uma planta-versão da ervilha de PBGS, os investigadores têm a razão acreditar que o princípio poderia se aplicar às versões bacterianas de PBGS também. “Usando morphlock-1 como uma base, nós estamos procurando à multa - ajuste a molécula de modo que obstrua apenas a versão bacteriana da enzima de PBGS,” Jaffe diz.
“Porque PBGS é tão crucial para a vida, a parte da enzima onde a química acontece é conservada altamente com a evolução,” Jaffe diz, significando que uma droga deinibição versátil prejudicaria as bactérias, as ervilhas e os povos igualmente. A área onde a droga potencial liga ao formulário do hexamer da proteína, entretanto, foi encontrada para diferir entre a espécie, dependendo como distante os organismos evoluíram de se.
Quando PBGS está em seu formulário inativo do hexamer, há uma cavidade pequena na superfície do complexo montado. Usando as técnicas do embarcadouro do computador, Jaffe e seus colegas da perseguição do Fox identificaram uma série de moléculas pequenas previstas para ligar a esta cavidade.
Os investigadores então compraram e testaram uma seleção destas moléculas no laboratório para ver se alguns delas estabilizaram a ervilha PBGS em seu conjunto do hexamer. Um inibidor em particular, dado o nome morphlock-1, conduziu potently a formação do hexamer na ervilha PBGS, mas não naquela dos seres humanos, das moscas de fruta, ou dos pseudomonas infecciosos das bactérias - aeruginosa, ou cholerae do Vibrio, os últimos de que cólera das causas. Morphlock-1 é um inibidor poderoso da ervilha PBGS, mas não do PBGS destes outros organismos.
Jaffe inventou o termo “morpheein” em 2005 depois que um estudo da estrutura de PBGS revelou suas tendências do forma-deslocamento. Quando encontrados inicialmente com cepticismo porque a existência dos morpheeins contradiz alguns conceitos clássicos sobre a estrutura e a função da proteína, os estudos subseqüentes reforçaram que PBGS (e talvez outras proteínas) exibem este comportamento. De acordo com Jaffe, este estudo é o primeiro para empreg formas alternas do morpheein como uma estratégia potencial para a descoberta da droga, geralmente, particular para antibióticos.
da “a resistência Multi-droga conduz a necessidade para desenvolver antibióticos novos,” Jaffe diz. “Desde que as drogas que estabilizam o hexamer inativo de PBGS não precisam de ser quimicamente similares entre eles, será difícil para a bactéria desenvolver a resistência completa a um cocktail de tais compostos.”
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