Het nieuwe Model van de Muis Glioblastoma

De onderzoekers bij het Instituut Salk voor Biologische Studies hebben een veelzijdig muismodel van glioblastoma-gemeenschappelijkste en dodelijke hersenenkanker in mens-dat lijkt dicht op de ontwikkeling en de vooruitgang van menselijke hersenentumors ontwikkeld die zich natuurlijk voordoen.

De „modellen van de muis van menselijke kanker hebben ons a great deal over de basisprincipes van kankerbiologie onderwezen,“ zegt Inder Verma, Ph.D., een professor in het Laboratorium van Genetica.  „Per definitie, echter, zijn zij enkel dat: benaderingen die simuleren volledig nooit een ziekte maar de moleculaire ingewikkeldheids onderliggende ziekte bij mensen.“ vangen

Proberend om willekeurig voorkomende veranderingen na te bootsen die centraal bij alle tumors liggen, gebruikten de onderzoekers Salk gewijzigde virussen aan pendel cancer-causing oncogenes in een handvol cellen in volwassen muizen.  Hun strategie, die in 4 Januari, de online kwestie van 2009 wordt beschreven van de Geneeskunde van de dagboekAard, kon niet alleen een zeer nuttige methode bewijzen om verschillende types van tumors trouw te reproduceren maar ook de aard van de ontwijkende cellen van de kankerstam nader toe te lichten.

Het het vaakst gebruikte model van muiskanker baseert zich op xenografts: De menselijke van tumorweefsel of kanker cellenvariëteiten worden overgeplant in immuno-gecompromitteerde muizen, die snel tumors ontwikkelen.  „Deze tumors zijn zeer reproduceerbaar, maar deze benadering negeert het feit dat het immuunsysteem kanker maken of kan breken,“ zegt eerste auteur Tomotoshi Marumoto, Ph.D., een vroegere post-doctorale onderzoeker in het laboratorium Verma en nu een hulpprofessor bij het Ziekenhuis van het Medische Centrum Kobe in Kobe, Japan.  Andere dierlijke modellen of drukken oncogenes op een weefsel-specifieke manier uit of sluiten de uitdrukking van de genen van het tumorontstoringsapparaat in het gehele weefsel.  „Maar wij weten dat de tumors over het algemeen zich van single cell ontwikkelen of een klein aantal cellen van een specifiek celtype, dat één van de belangrijkste determinanten van de kenmerken van tumorcellen is,“ verklaren post-doctorale onderzoeker en medeauteur Dinorah friedmann-Morvinski.

Om de tekortkomingen van momenteel gebruikte kankermodellen uit te wijken, rustte het team Salk de bevoegdheid van lentiviral vectoren uit om nondividing evenals verdelende cellen te besmetten en de veerboot activeerde oncogenes in een klein aantal cellen in volwassen, volledig immunocompetent muizen.  Nadat de aanvankelijke experimenten bevestigden dat de benadering werkte, spoot Marumoto lentiviruses het dragen van twee bekende oncogenes, h-Ras en Akt, in drie afzonderlijke hersenengebieden die van in muizen één exemplaar van het gen niet hebben dat het tumorontstoringsapparaat p53 codeert: het zeepaardje, dat bij het leren en geheugen betrokken is; de subventricular streek, welke lijnen de fluid-filled holte van de hersenen; en de schors, die samenvatting het redeneren en symbolische gedachte in mensen regeert.

Hij richtte specifiek astrocytes, star-shaped hersenencellen die deel van het de steunsysteem van de hersenen uitmaken.  Zij houden neuronen op zijn plaats, voeden hen, verteren cellulair puin, en om de oorsprong van glioblastoma verdacht te zijn.  Binnen een paar maanden, de massieve tumors zich die alle histologische kenmerken van glioblastoma multiforme bij voorkeur toonden ontwikkelden in het zeepaardje en de subventricular streek.

De capaciteit van volwassen stamcellen om zowel nieuwe stamcellen (genoemd zelf-vernieuwing) evenals gespecialiseerde celtypes (genoemd differentiatie) te verdelen en te produceren is de sleutel aan het handhaven van gezonde weefsels.  Poneert de kanker-stam-cel hypothese dat kanker van stamcellen op de zelfde manier groeien de gezonde weefsels.  Gekend als tumor-in werking stellende cellen met stam zoals eigenschappen hebben deze cellen vele kenmerken evenals normale stamcellen waarin zij en geschikt om tot bevolking van onderscheiden cellen te leiden zelf-herhalen.

Om te testen of veroorzaakte glioblastomas de bonafide cellen bevatten van de kankerstam, isoleerde Marumoto beschaafde individuele tumorcellen in het laboratorium.  Deze cellen gedroegen zich en keken enkel als neurale stamcellen.  Zij vormden uiterst kleine gebied-vaak geroepen tumor gebied-en drukten proteïnen uit die typisch in onrijpe neurale vooroudercellen worden gevonden.  Wanneer gegeven rijpten de juiste chemische richtsnoeren, deze de stamcellen van hersenenkanker in neuronen en astrocytes.

„Zij toonden alle kenmerken van de cellen van de kankerstam, en minder dan 100 en slechts 10 cellen waren genoeg om een tumor in werking te stellen wanneer ingespoten in immunodeficiënte muizen,“ zegt friedmann-Morvinski.  De meeste xenograft modellen voor hersenentumors die tumorcellenvariëteiten gebruiken vereisen minstens 10.000 cellen.

„Deze bevindingen tonen aan dat ons kankermodel niet alleen ons ook zal toestaan zal toestaan beginnen de biologie van glioblastoma te begrijpen maar ons om vele vragen te beantwoorden die de cellen van de kankerstam omringen,“ zegt Verma.  Hoewel het tot op heden beschreven werk tot glioblastoma behoort, gebruiken Verma en zijn team momenteel deze methodologie om long, alvleesklier-, en slijmachtige kanker te onderzoeken.

• CD95 de schakelaar voor de Geprogrammeerde Dood van de Cel bevordert Glioblastoma
• Prostate Ziekte van de Oorzaak van de Cellen van Kanker in Beenderen
• De Ontdekking van de Therapeutiek van de Longkanker van Yale microRNA
• Ontdekte de Variatie van DNA Genomic van Kanker van de Hersenen van Glioblastoma
• Atypische de Cellen van het Bloedvat van de tumor