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アミロイドBはメモリを高める

アミロイドB (AB)は健全な頭脳のシナプス伝達の間に一般にアルツハイマー病の有毒なエージェント、またそれと解放される考慮されるが。  ABに肯定的な機能があるかどうか-またはより必要なフラグメントを作り出すためにアミロイドの前駆物質蛋白質が裂かれるとき作成される不必要な副産物は単にある-討論の問題は残る。  transgenicマウスからの証拠は前を提案する: ABの生産に必要な酵素のノックアウトはメモリおよび長期potentiation (LTP)を損なう。  ABの肯定的な役割のためのより多くの証拠はPuzzoによって等示される。  彼らは単量体およびoligomeric AB42のpicomolar (生理学の近くで)量がマウスhippocampalスライスのLTPを高め、参照および文脈上の恐れのメモリを生体内で増強したことが分った。  それに対して、nanomolar集中はLTPを減らした。  LTPの機能拡張はカルシウム蓄積を高めることによって、多分presynaptically発生したようでa7ニコチンのアセチルコリンの受容器のアクティブ化を必要とした。  単量体AB、oligomeric AB、または両方は機能拡張に責任があったかどうか未知である。

Alzheimerの頭脳から有害な蛋白質を除去する作戦

神経疾患(GIND)の旅行かばんの協会の科学者はアルツハイマー病(広告)を引き起こすと広く信じられるアミロイドベータ(AB)蛋白質を破壊するために新しい作戦を識別した。 有効なAB低下の酵素の作業が病気のマウスモデルで自然な抑制剤のcystatin C (CysC)のことを減少によって自由にすることができることを李Gan、PhDおよび彼女の協力者は検出した。

私達皆は頭脳のAB蛋白質を作り出す。 ただし、ほとんどの人々で、蛋白質は危ないレベルに決してそれらを破壊する酵素によって取り除かれるので造り上げない。 以前はGan's先生の実験室はカテプシンB (CatB)が非常にAB低下の酵素であることを示してしまった。 ジャーナルニューロンの最新の問題では、研究者はABのCatB仲介されたクリアランスを促進するために非常に効果的なアプローチを報告する。

「多くのグループABの生産を妨げるために薬剤を開発したがこのアプローチの効力そして安全は」は臨床試験で示されることを残るGINDディレクターを「言ったレナルトMucke、有効な作戦のABの取り外しを高めるために識別によるMDこの研究は提供する非常に有望な代わりか補足の治療上の道を」。

頭脳のABのハイレベルはABのの生産過剰または頭脳からそれを除去する無力に起因するかもしれない。 ほとんどの作業が優先買受権に焦点を合わせる間、ずっと後者は問題となる。 例えば、ABを除去するために免疫組織を誘発するワクチンを開発するための努力はある程度の成功を示し、不利な副作用で起因した。

「強力なAB低下の酵素の作業を利用する私達の作戦有毒なABの集結を取除くのに頭脳の自身の防衛システムを利用する」は先生を言ったGan。 「原則的には、1つは頭脳にそれの多くを表現することまたはCysCの作業、自然な抑制剤を減らすことによってCatBの作業を後押しできる。 私達は後の作戦により大きい長期治療上の潜在性を」。有するので焦点を合わせた

蛋白質を低下させる多くの酵素はプロテアーゼ抑制剤と呼出される調整装置によって抑えられる。 CatBの作業はプロテアーゼ抑制剤CysCによって調整される。 CysCの作業の減少によって、科学者は効果的に広告のマウスモデルのABの集結を防ぐCatBのAB低下力を自由にできた。

頭脳機能のこの処理の影響を検査するためには、Gan's先生のチームは学習およびメモリに密接に関連している脳細胞の作業を測定した。 防がれたCysCのレベルの低下による増加するCatBの作業はそれらの細胞作業の欠損をAB誘導した。 調査官はまた水当惑の学習およびメモリのために修正された広告マウスをテストした。 CatBの作業のハイレベルは広告の機能を当惑を学び、新しい情報を保つ改善した。 増加するCatBの作業はまたAlzheimerこれらのモデルで普通見られる早期の死亡率を防いだ。

「CysCの減少に主要な治療上の潜在性があること私達の結果」、はGan先生を言った提案する。 「次のステップ人間の脳のCysCを禁じるためにpharmacologicalアプローチを開発することである」。は

神経の作業はAlzheimers蛋白質の開裂の原因となる

開裂製品、アミロイドb (Ab)がアルツハイマー病の患者の頭脳の繊維状のプラクに、造り上げるアミロイドの前駆物質蛋白質(APP)は、1つ膜のmicrodomainからの別のものにジャンプ等裂かれるべき、レポートSakuraiを専門にした。

Abのプラクはアルツハイマー病の直接の原因であるという限定的な証拠がないが、これをサポートする多くの状況証拠がある。  そしてこの仮説に取り組んで、科学者はちょうどプラクが形作り、どのようにされるかもしれないか形成を停止するか、または逆転させるために何が調査している。

APPの未知関数の蛋白質は、関連付けられる膜、神経のシナプスに集中する。  高い細胞コレステロールおよび高められた神経かシナプスの作業のようなある特定の要因はAPPの開裂を運転すると知られSakuraiおよび同僚のペーパーはAbの規則のこれら二つのモードをまとめる。

APPはcholesterols (脂質のいかだ)の膜のmicrodomainsと高く関連付ける。  これらの脂質のいかだはまたAPPの開裂、BACEに必要な酵素を含むことができる。  シナプスの作業はsyntaxinと呼出されるexcytosis促進の要因で非常に別のタイプの膜のmicrodomainの最高を含むと知られている。  Sakurai等。  ここでAPPがsyntaxinのmicrodomainsと優先的に関連付けるが神経の刺激APPに代りにBACEを含んでいるmicrodomainsと関連付けることを示しなさい。

それは小胞の売買およびexocytosisに於いてのAPPのための役割を提案するかもしれないけれどもAPPがsyntaxinとなぜ関連付けられるべきであるか明白でない。  また明白でない神経の作業によりAPPはsyntaxinの領域からBACEの領域になぜが跳ぶべきであるかある。  しかしプロセスは実行中の1であることが明確である何があるか、cdk5と呼出されるキナーゼを必要とする。  なお、ニューロンをcdk5抑制剤と扱ってBACEのmicrodomainsとの癌治療、減らされたAPPの連合および減らされたAPPの開裂のための試験に現在あるroscovitineを呼出した。

Allosteric mAChRのAgonistのサブタイプの特定性

muscarinicアセチルコリンの受容器(mAChRs)の5つのサブタイプは動作、学習、および認知のスムーズな筋肉収縮、腺状の分泌、thermoregulationおよび規則のような多様な効果を、出すボディ全体表現される。  MAChRsはそれらを候補者の薬剤ターゲットとして魅力的にさせる精神分裂症およびアルツハイマー病(広告)で関係した。  複数のコリン作動性のagonistsはこれらの薬剤のこれらの状態を示したが、最も扱うための約束をサイト受容器を渡って非常に節約される結合しなさいサブタイプおよび従って望ましくない副作用をもたらしなさいアセチルコリンの結合に。  このような理由で、薬剤の開発者はアセチルコリンの結合サイトの外のサブタイプ特定の領域に不良部分によって受容器を作動するallosteric agonistsに最近回ってしまった。  M1 mAChRsのために非常に特定である1台のそのようなagonistが非定型の抗精神病薬の効果と同じようなマウスの効果を作り出したという望ましくない副作用を作り出さないでジョーンズの等レポート。  さらに、薬剤は効果的に広告を扱うかもしれないことを提案するアミロイドの前駆物質蛋白質の処理を調整した。

調整の心臓発作の損傷のための酵素

襲撃の分子により心臓発作、日焼け、Alzheimerおよび残存物の下にある組織の損傷を引き起こす。  しかしスタンフォード大学の医科大学院の科学者は言うボディの分子解毒の機械装置ことをの重要なコグを検出した後大虐殺を戦う方法を見つけるかもしれないことを。

被告人の分子は遊離基と呼出される酸素の副産物である。  これらの非常に不安定分子は細胞損傷の連鎖反応を健全なティッシュを破壊する増大の嵐開始する。

「私達は心臓発作の間に起こる損傷のような遊離基によって、与えられる損害を減らすための全く新しいパスを」、言った化学薬品およびシステムズ生物学のDaria Mochly-Rosen、PhD、教授および新しい調査結果を報告する調査の年長の著者を見つけた。  研究は科学の9月12日問題で現われる。

心臓発作の損傷に抵抗するために例えば心筋はあらかじめ調整することができることを調査、科学者が確認した前に適当な酒飲みにteetotalersより小さく、より少なく厳しい心臓発作がありがちである。  しかし科学者は働いたあらかじめ調整することどのように理解しなかった。

アルコールが自由根本的な損傷から心筋をどのように保護するか把握するためには、Mochly-Rosenのチームはラットのアルコール前処理を中心攻撃するモデルをテストした。  それらはアルコール無しでつけられたそれらと攻撃の間に作動した酵素を比較した。  酵素は生命の基礎を形作る生化学的な反作用すべてに触媒作用を及ぼしている細胞機械装置の「実行家」である。

意外にも、処置によってはアルデヒドデヒドロゲナーゼ2 (ALDH2)、曖昧なアルコール処理の酵素が作動した。  アルコール前処理は準の損傷の27%低下の原因となる20%心臓発作の間に酵素活性を高めた。

「この酵素が前に長い時間検出されたが、私の研究グループは酵素についての何も確認しなかった但し例外としては人々が飲むとき」、言ったまた翻訳の薬のそしてジョージD.スミス教授医科大学院の研究のための先輩の学部長であるMochly-Rosenをアルコールを取除くのを助ける。

ALDH2は科学者が戦いの自由根本的な損傷を見つけると期待したことwell-studied酸化防止剤プレーヤーの1つではなかった。  酵素はアルデヒド分子、酒精飲料のエタノールの有毒な副産物を中和する。  しかしアルデヒドはまたボディで遊離基が脂肪質の分子と反応するとき形作られる。

体細胞は多くの脂肪、Mochly-Rosenを注意した含んでいる。  「遊離基がである脂肪を見つけ、アルデヒドに酸化させることは非常に容易」。

セルの中で、蓄積のアルデヒドは永久に細胞機械装置およびDNAを結合し、傷つける。  そのような損傷は心臓発作およびパーキンソンから皮の太陽誘導された老化に多くの病気に、発生する。

損傷の減少に於いてのALDH2の新しい役割の学習の後で、研究者はよりよい酵素を作用させることができる分子を捜した。  彼らによっては酵素活性を高めた分子を見つけるためにデイヴィッドSolow-Corderoが、PhD指示した、スタンフォード高いスループット生物科学の中心が入隊した。

このコンテストの勝者はラットモデルの60%心臓発作の損傷を減らした小さい分子だった。  分子、アルダ1に、処置の意外なモードがある: それはアルデヒド攻撃からALDH2自体を保護する。  酵素は除去するまさに化学薬品によって、結果として、妨害されていた。

アルダ1が小さいので、pharmacological使用のために適応することは容易なはずであるとMochly-Rosenは言った。  彼女は多くの可能な薬剤のアプリケーションがあると新しい分子が期待する。

「それは巨大で潜在的な使用を有すると」、彼女は言った。  これまでは、アルダ1はラットモデルでだけテストされたが、Mochly-Rosenの実験室は皮の戦いのneurodegenerative病気そして太陽の損傷のような他の可能なアプリケーションを、調査している。  チームはまた人間の試験に製薬会社に興味を起こさせることを望む。

高い医学アプリケーションに加えて、アルダ1にまた大いに下級の使用があることができる: 戦いの残存物。  多くの厄介な残存物の徴候はアルデヒド集結が原因である。

小さい分子はまたアルコール許容を改善し、共通ALDH2突然変異の人々の自由根本的な病気への耐障害性を減らすかもしれない。  突然変異はアジア降下の人々の40%影響を与え、アルコールのための非許容を引き起こす。

エール研究者はマウスのAlzheimersのプラクを取り除く

共通の免疫組織の応答を妨げてアルツハイマー病と関連付けられたプラクを片付け、扱われたマウスを無くなったメモリ、新しいアプローチが新しい痴呆の薬物の開発-安全にblood-brain障壁を交差できる薬剤を見つけることの難しさに1日克服する最も大きい障害の1をかもしれないジャーナル性質Medicine.Researchersの希望のエール大学の研究者のレポート金曜日を回復可能にした。

研究の結果はエールでリチャードFlavell、Immunobiologyの部門のペーパー、議長はたらいている科学者をおよびハワードヒューズの医学の協会を持つ調査官の年長の著者の実験室で驚かした。 Flavellのチームは最初に免疫組織の分子TGF-β (か形質転換成長因子を)妨げるそれをアミロイドのプラクの集結がアルツハイマー病と関連付けた実際の力の増加考えた

より早い調査はAlzheimerの患者が傷害への免疫組織の応答の作動の重要な役割を担うTGF-βの量を上げがちであることを示した。 分子の存在が炎症性応答を静める試み単にだった持たれていた思考によりプラクの集結によって引き起こした。

その代り、チームは周辺免疫細胞のTGF-βを妨げるために遺伝的に設計されたプラクの90%マウスの頭脳から除去されたとことが多く分った。

それは掃除機のよう取除いたプラクをだったと」、Flavellは言った。

Alzheimerを持つために設計されたTGF-βのパスがマウスで割り込まれたときにマウスはTGF-βなしでマウスと比較されたときナビゲートの当惑を含むあるテストを、行う改善された機能を妨げた示した。 科学者はまた痴呆と関連付けられた他の生物的マーカーの低レベルを見つけた。

TGF-βが妨げられたときに、免疫組織は周辺大食細胞として知られていた免疫細胞を自由にしたようである。 大食細胞はblood-brain障壁を通り、マウスの頭脳のニューロンそしてプラクを囲んだ。 「痴呆Alzheimer'sのように成長するために設計されるマウスの私達の調査からの結果が人間の調査によってサポートされれば、私達は周辺免疫細胞をアミロイドのプラクを目標とするために引き起すために血流に導入できる薬剤を開発」言ったTerrenceの町、調査の主執筆者をできるかもしれない。

アルツハイマー病の危険の減少で有効なIbuprofenのアスピリンNaproxen均等に

異なったタイプのnon-steroidal炎症抑制薬剤(NSAIDs)は、ibuprofenのような、naproxen、アスピリンは、2008年5月28日のNeurology®のオンライン問題、神経学のアメリカアカデミーの医学ジャーナルに出版される種類の最も大きい調査に従ってアルツハイマー病の危険を、下げることで均等に有効ようである。 専門家はibuprofenを含んでいるNSAIDsのある特定のグループが含んでいる他のグループより有利かもしれないかどうか討論したアスピリンnaproxen。6つの調査からの情報を使用して、研究者は痴呆なしで13,499人のNSAIDの使用のデータを検査した。 この6つの調査の間に、820人の関係者はアルツハイマー病を開発した。

研究者はNSAIDsを使用した人々は23%決してNSAIDsを使用しなかった人と比較されたアルツハイマー病を開発するより低い危険があったことが分った。 危険の減少は取られたNSAIDの種類に左右されなかったようではない。

「これはibuprofenを含んでいるNSAIDのグループは人のAlzheimerことをの危険の減少でよりよくはたらくかもしれないこと」言った調査Zandi、ボルティモアの公衆衛生のJohns Hopkins Bloombergの学校とのPhD著者をピーターP.、MD現在の理論に挑戦するようであるので興味深い見つけることである。 ある特定のタイプのAlzheimerの患者で見つけられた頭脳のプラクを目標とすると「ibuprofenを含んでいるNSAIDのグループは考えられた。 しかし私達の結果はこれらの薬剤がなぜ」。Alzheimerの危険を減らすかもしれないか他の理由があるかもしれないことを提案する

調査の主執筆者クリスSzekely、ロスアンジェルスのヒマラヤスギのシナイの医療センターとのPhD、この1のような調査と更に探索されるAlzheimerの必要性の処置または防止のNSAIDsの否定的な臨床試験間の矛盾を言う。


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