Via Di Destino Della Cellula formativa Scoperta

Come una cellula formativa decide che cosa ha specializzato l'identità per adottare - o rimanere semplicemente una cellula formativa? Un nuovo studio suggerisce che la vista convenzionale, che suppone che le cellule "sono incaricate" per progredire lungo prescritto segnalare le vie, è troppo semplicistica. Invece, sostiene l'idea che le cellule differenziano con il comportamento collettivo dei geni multipli in una rete che infine conduce appena ad alcuni punti finali - appena mentre un marmo su un hilltop può viaggiare un numero quasi infinito di percorsi in discesa, solo arrivare nella stessa valle.

Una volta esposta ad un fattore di sviluppo, una cellula formativa di anima, rappresentata da un marmo blu, cade in un nuovo “attractor dichiara, ” rappresentato come valle in un paesaggio, per transformarsi in in una cellula di anima rossa. Le influenze differenti, quali i fattori di differenziazione, cellule del gambo principale della latta allo stesso attractor dichiarano, ma ogni cellula può prendere i percorsi molto differenti benchè il paesaggio per ottenere là (appena mentre un marmo potrebbe prendere un percorso differente ogni volta che rotola giù una collina).Accreditamento: Graham Paterson, Ospedale Boston Di Children’s

I risultati, pubblicati nell'emissione maggio di 22 della natura, danno un glimpse in come quel comportamento collettivo funziona ed indicano che le popolazioni delle cellule effettuano una variabilità incorporata che la natura può sfruttare per cambiamento nelle condizioni buone. I risultati egualmente contribuiscono a spiegare perchè il processo di differenziare le cellule formative nei lineages specifici in laboratorio è stato altamente inefficiente.

Condotto da Sui Huang, da MD, da PhD, da un professore di socio di visita nel programma vascolare di biologia de Boston dell'ospedale dei bambini (ora anche sulla facoltà dell'università di Calgary) e da Hannah Chang, un allievo di MD/PhD nel programma vascolare di biologia dei bambini, i ricercatori ha esaminato come le cellule formative di anima "decidono" stare bene ai progenitors bianchi delle cellule di anima o ai progenitors delle cellule di anima rosse.

Hanno cominciato esaminando le popolazioni delle cellule formative apparentemente identiche di anima ed hanno trovato che un indicatore delle cellule "dello stemness," una proteina chiamata Sca-1, era realmente presente negli importi altamente variabili dalla cellula alla cellula - infatti, hanno trovato una gamma 1,000-fold. Si potrebbe pensare che le cellule basse Sca-1 fossero semplicemente quelle cellule che hanno differenziato spontaneamente. Tuttavia, quando Huang e Chang hanno diviso le cellule che esprimono il livello basso, i livelli elevati medi e di Sca-1 e li hanno coltivati, ogni discendente la popolazione delle cellule che ha ricapitolato la stessa vasta gamma di livelli Sca-1 oltre nove giorni o più, senza riguardo a che livelli hanno cominciato con.

"allora abbiamo chiesto, siamo queste cellule egualmente biologicamente differenti?" dice Huang, l'autore maggiore della carta. "e li ha risultati era drammaticamente differente nella differenziazione."

Le sfere verdi rappresentano le cellule formative di anima in un “basin” stabile; sul paesaggio, dove rimangono cellule formative. Ad ogni posizione sul paesaggio che le sfere occupano corrisponde ad un'espressione del gene dichiara e può essere assegnata "un'energia." Un aumento nell'energia o nel movimento delle sfere all'interno del bacino aumenta la probabilità che una sfera fuoriuscirà dal bacino, ma non la influenza verso un destino particolare (in questo caso, cellule di anima rosse o bianche). Soltanto un cambiamento nel paesaggio indotto da un fattore di differenziazione può capovolgere l'equilibrio verso un'altra scuderia dichiara, causando le cellule formative a “roll giù il valleys” e differenzii alle cellule di anima rosse o bianche.Accreditamento: Cortesia Sui Huang, MD, PhD, ospedale Boston di Children’s ed università di Calgary

Cellule formative di anima con i bassi livelli di Sca-1 differenziato più spesso nei progenitors delle cellule di anima rosse sette volte del high delle cellule in Sca-1 una volta esposto al erythropoietin, un fattore di sviluppo che promuove la produzione delle cellule di anima rosse. Per contro, quando le cellule formative sono state esposte al fattore distimolazione del granulocyte-macrofago, che stimola la formazione bianca delle cellule di anima, quelli che erano i più alti in Sca-1 erano il più probabile transformarsi in in cellule bianche. Tuttavia, in entrambi gli esperimenti, tutti e tre i gruppi delle cellule hanno mantenuto le caratteristiche delle cellule formative.

Huang e Chang allora hanno guardato rispettivamente le proteine GATA1 e PU.1, fattori della trascrizione che favoriscono normalmente la differenziazione nelle cellule di anima rosse e bianche. Le cellule formative di anima che erano basse in Sca-1 (e le più inclini transformarsi in in cellule di anima rosse) hanno avute molto più GATA1 che il high- e le cellule medium-Sca-1. Le cellule formative alte in Sca-1 (e minime inclini transformarsi in in cellule di anima rosse) hanno avute i livelli elevati di PU.1.

Ma più importante, le differenze in Sca-1, livelli GATA1 e PU.1 attraverso i tre gruppi delle cellule è diventato col tempo meno pronounced, come la variabilità nella tendenza delle cellule a differenziare, suggerendo che le differenze sono transitorie.

Ad un punto finale, Huang e Chang hanno usato i microarrays per guardare l'intero genome delle cellule. Di nuovo, hanno trovato apparentemente la variabilità tremenda all'interno della popolazione delle cellule dell'uniforme: più di 3.900 geni differenziale sono stati espressi ("on" girato o "off") fra il livello basso e le cellule high-Sca-1. Ed ancora, questa variabilità era dinamica: le differenze ha diminuito col tempo, con attività del gene sia le cellule in livello basso che in high-Sca-1 che si transformano più come quella nel gruppo centrale.

Insieme, i risultati fanno il caso che una fluttuazione o ciclare lenta dell'attività del gene tende ad effettuare le cellule in una scuderia dichiara, mentre però innescandole per differenziare quando le circostanze sono di destra.

"anche se le cellule sono ufficialmente geneticamente identiche ed appartengono allo stesso clone, i diversi membri di quella popolazione sono abbastanza differenti a tutto il dato tempo," dice Huang. "questa eterogeneità è stata vista solitamente più recentemente come disturbo casuale di misura del `, 'e, come disturbo di espressione del gene del `.' Ma risulta essere molto importante ed è la base per il multipotency delle cellule formative - la loro capacità di differenziare nei lineages multipli."

"la natura ha creato un modo incredibilmente elegante e semplice di creazione della variabilità ed effettuarla ad un livello costante, permettendo alle cellule di rispondere ai cambiamenti nel loro ambiente in un modo sistematico e gestito," aggiunge Chang, primo autore sulla carta.

Praticamente parlando, il lavoro suggerisce che i biologhi della cellula formativa possono avere bisogno di di cambiare il loro metodo a differenziare le cellule formative nel laboratorio per le applicazioni terapeutiche.

(A) La proteina di concentrazione Sca-1, un indicatore di “stemness, ” varia notevolmente in una popolazione delle cellule formative, benchè la concentrazione più comune sia verso la metà della gamma. (B) Se la popolazione delle cellule formative è divisa in tre livelli elevati Sca-1 dei gruppi (livello basso, medio e) e quelle cellule sono permesse dividersi e svilupparsi, (C) ogni gruppo dei discendenti riprodurrà la gamma originale di concentrazioni Sca-1. Ciò suggerisce che le popolazioni delle cellule formative, benchè geneticamente identiche, abbiano una variabilità innata che può fornire la base per differenziazione della gambo-cellula. Questa variabilità ha potuto essere colpita per aumentare il risparmio di temi di differenziazione della gambo-cellula per gli scopi terapeutici.Accreditamento: Graham Paterson, Ospedale Boston Di Children’s

"finora il processo è stato altamente inefficiente - i soltanto 10 - 50 per cento delle cellule rispondono all'ormone o qualunque è dato per farlo differenziare," Huang dice. "che è a causa dell'eterogeneità inerente delle cellule. La gente sta trovando i cocktail più e resi sofisticato dello stimolatore, ma potremmo rendere il processo più efficiente sfruttando l'eterogeneità ed identificando le cellule che sono già altamente sospeso differenziare."

Chang già ha fatto gli esperimenti di aggiornamento che indicano che la differenziazione della cellula formativa può essere resa drammaticamente più efficiente scegliendo la sottopopolazione di destra delle cellule formative e stimolandole subito, mentre sono le più suscettibili di differenziare. "non sto facendo nulla complicato - appena usando la che natura già ha," dice.

Ma i risultati egualmente sfidano i biologhi a cambiare come pensano ai processi biologici. Il lavoro sostiene l'idea dei sistemi biologici che si muovono verso "un attractor stabile dichiara," un concetto preso in prestito dalla fisica. In questo caso, le cellule formative di anima tendono a rimanere cellule formative di anima, tuttavia avvertono le fluttuazioni inerenti nell'attività del gene e produzione della proteina che può a volte essere abbastanza per capovolgere l'equilibrio ed indurle a cadere nell'altro attractor dichiara - cioè, progenitors rossi o bianchi delle cellule di anima. I fattori specifici di sviluppo possono capovolgere l'equilibrio, ma questi fattori fanno parte di un paesaggio generale quel cellule delle guide verso i destini differenti. Una volontà in discesa andante del marmo finalmente si conclude in su in una valle, ma che la valle che cade in dipende dalla figura del paesaggio.

"i fattori di differenziazione o di sviluppo soltanto aumenta la probabilità che una cellula si svilupperà o differenzierà," dice Donald Ingber, MD, PhD, un co-author sulla carta che, con Huang, ha servito da mentor del Chang sul progetto. "la differenziazione delle cellule è una proprietà dell'insieme, un comportamento collettivo, inerenti all'architettura ed all'insieme del sistema delle interazioni regolarici."

Uno studio precedente da Huang stabilito, per la prima volta, che una data cellula può esibire un modello molto differente di attività del gene dal relativo contiguo, prendente un percorso molto differente con il paesaggio, tuttavia si conclude in su nella stessa valle. Lui ed i suoi colleghe hanno esposto le cellule del precursore a due droghe completamente differenti (DMSO ed acido retinoic) e molto attentamente hanno controllato l'espressione del gene delle cellule. Entrambi i gruppi delle cellule finalmente differenziate per transformarsi in in neutrofili (un tipo di cellula di anima bianca), ma i percorsi che molecolari hanno preso ed i loro modelli dell'espressione del gene erano completamente differenti fino al giorno sette, quando infine hanno converso.

L'analogia di paesaggio e "la risoluzione" collettiva sono concetti non pratici ai biologhi, che hanno tendono a mettere a fuoco sui singoli geni che si comportano nelle vie lineari. Ciò ha reso il lavoro inizialmente difficile pubblicare, nota Huang. "per i biologhi è duro muoversi dal pensare alle singole vie verso pensare ad un paesaggio, che è la manifestazione matematica dell'interezza di tutte le vie possibili," lui dice. "una singola via non è un buon modo capire un processo intero. Il nostro obiettivo è stato di capirgli la forza di azionamento."

Questa entrata è stata inviata il giovedì, maggio il 29, 2008 a 5:05 ed è archiviata sotto le notizie di ricerca della cellula formativa. Potete seguire tutte le risposte a questa entrata attraverso l'alimentazione di RSS 2.0. Potete lasciare una risposta, o il trackback dal vostro proprio luogo.

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