Les scientifiques à l'institut de malle de la maladie neurologique (GIND) ont identifié une nouvelle stratégie pour détruire les amyloïde-bêtas protéines (ab), qui sont censées largement pour entraîner la maladie d'Alzheimer (ANNONCE). Li Gan, PhD, et ses collègues a découvert que l'activité d'une enzyme Ab-dégradante efficace peut être lâchée dans des modèles de souris de la maladie en réduisant son cystatin normal C (CysC) d'inhibiteur.

Tous les nous protéines du produit ab dans le cerveau. Cependant, dans la plupart des personnes, les protéines n'augmentent jamais jusqu'à les niveaux dangereux parce qu'elles sont effacées loin par les enzymes qui les détruisent. Précédemment le laboratoire de Dr. Gan's avait prouvé que la cathepsine B (CatB) est une enzyme sidégradante. Dans la dernière issue du neurone de journal, les chercheurs enregistrent l'approche pertinente d'a fortement - pour favoriser l'habilitation CatB-négociée de l'ab.

« Beaucoup de groupes ont développé des drogues pour bloquer la production de l'ab, mais l'efficacité et la sûreté de cette approche reste à expliquer dans les tests cliniques, » a dit directeur Lennart Mucke, DM de GIND « en identifiant une stratégie pertinente pour améliorer le déplacement de l'ab, cette recherche fournit une alternative très prometteuse ou une avenue thérapeutique complémentaire. »

Les niveaux élevés de l'ab dans le cerveau peuvent résulter de la surproduction du  d'ab ou d'une incapacité de l'éliminer du cerveau. Tandis que la plupart de travail s'est concentré sur la première option, ce dernier a été problématique. Par exemple, les efforts de développer un vaccin qui déclencherait le système immunitaire pour éliminer l'ab ont affiché le succès limité et ont eu comme conséquence des effets secondaires défavorables.

« Notre stratégie pour armer l'activité d'une enzyme Ab-dégradante puissante tire profit du propre système de défense du cerveau pour enlever l'habillage toxique d'ab, » a dit Dr. Gan. « En principe, on a pu amplifier l'activité de CatB en exprimant plus de lui en cerveau ou en réduisant l'activité de CysC, son inhibiteur normal. Nous nous sommes concentrés sur la dernière stratégie parce qu'elle a un plus grand potentiel thérapeutique à long terme. »

Beaucoup d'enzymes qui dégradent des protéines sont maintenues dans le contrôle par des régulateurs appelés les inhibiteurs de protéase. L'activité de CatB est réglementée par l'inhibiteur de protéase CysC. En réduisant l'activité de CysC, les scientifiques pouvaient lâcher la puissance Ab-dégradante de CatB, empêchant effectivement l'habillage de l'ab dans des modèles de souris d'ANNONCE.

Pour examiner l'incidence de cette manipulation sur la fonction de cerveau, l'équipe de Dr. Gan's a mesuré les activités de cellule du cerveau qui lient étroitement à l'apprentissage et à la mémoire. L'activité croissante de CatB en abaissant des niveaux de CysC a empêché des déficits Ab-induits dans ces activités cellulaires. Les investigateurs ont également examiné les souris modifiées d'ANNONCE pour l'apprentissage et la mémoire dans un labyrinthe de l'eau. Des niveaux plus élevés d'activité de CatB ont amélioré la capacité de l'ANNONCE d'apprendre le labyrinthe et de maintenir la nouvelle information. L'activité croissante de CatB a également empêché la mortalité prématurée qui est typiquement vue dans ces modèles d'Alzheimer.

« Nos résultats suggèrent que la réduction de CysC ait le potentiel thérapeutique principal, » Dr. Gan ont dit. « La prochaine étape sera de développer des approches pharmacologiques pour empêcher CysC dans le cerveau humain. »

Dans un papier a édité aujourd'hui en nature, l'équipe menée par professeur Nigel Robinson ont indiqué un mécanisme qui s'assure que le métal droit va à la protéine droite. Les protéines sont essentielles et impliquées dans juste environ chaque processus en cellules vivantes.

La vie, microbe, usine ou humain, est un assemblage soigneux des trillions des atomes. Les atomes incluent les métaux tels que le cuivre et le manganèse qui agissent en tant que catalyseurs en protéines. L'enrouler de protéines autour des atomes en métal.

L'équipe de recherche a affiché cela pour assurer un cuivre et une enveloppe de protéine de manganèse autour des atomes corrects en métal qu'ils font ceci dans différentes parties de la cellule, dans les zones ce qui contiennent différents métaux. Par conséquent, que la protéine attache à quel métal est déterminé par où l'action se pliante a lieu dans la cellule.

Précédemment, une vue commune était que les métaux droits étaient simplement ceux qui ont été plus attirés à la protéine, mais dans ce travail qui n'est pas le cas.

Professeur Nigel Robinson à l'université de Newcastle qui a mené la recherche dit : « Ceci nous a pris une mesure plus près de l'arrangement pourquoi les métaux et les protéines se réunissent des voies qu'ils font. »

« Un motif derrière le travail est curiosité pure, mais car tant de protéines ont besoin de métaux ce type de travail a beaucoup d'utilisations potentielles - par exemple, dans la biologie synthétique qui tâche de produire la puissance verte à partir des bactéries en employant l'énergie de la lumière du soleil pour produire le gaz d'hydrogène, un processus qui a besoin de nickel et de fer.

« Il peut également aider dans les maladies telles qu'Alzheimers où il y a des liens non expliqués aux protéines liant des métaux tels que le cuivre. Il y a également application dans des infections de contrôle par Staphylococcus-aureus ; une bactérie que nos défenses de corps réussissent - ou échouent parfois - à détruire en enlevant le manganèse et le zinc des abcès. »

Les chercheurs ont prouvé que la voie l'attache en métal est identique pour une protéine qui lie le manganèse à un qui lie le cuivre. Dans les deux cas les métaux lient les barils intérieurs de protéine avec le même type de métal-attractions.

Menant à bien les travaux dans les algues bleu-vert, un cyanobacterium, l'équipe a pu prouver qu'une protéine exigeant des transports d'en cuivre au periplasm, la zone externe de la cellule, où elle se plie alors autour du métal disponible, qui est cuivre.

Réciproquement, du manganèse mais des atomes non de cuivre sont trouvés dans le cytosol, au milieu de la cellule. L'équipe a expliqué qu'une protéine exigeant le manganèse se plie dans le cytosol. La protéine de manganèse est alors transportée au periplasm ayant d'abord emprisonné son manganèse.

L'organization de cyanobacterium a été choisie parce qu'elle a une forte demande pour ces deux métaux qui sont exigés pour des protéines impliquées dans la photosynthèse. Ces métaux ont été choisis parce qu'ils se trouvent vers des extrêmes inverses d'une série chimique appelée la série d'Irving-Williams, tels que la sélection de ces métaux pour des protéines devrait particulièrement exiger.

Dans le travail financé par le BBSRC, l'équipe d'université de Newcastle a développé la première fois une nouvelle approche pour découvrir les protéines métal-contraignantes. Ceci est maintenant vite appliqué à un bon nombre d'autres types des cellules vivantes et d'autres métaux essentiels (zinc, nickel, cobalt, fer). Inopinément, radiographiez les structures cristallines a prouvé que les protéines identifiées, MncA pour le manganèse et CucA pour le cuivre, étaient les deux cupins (latins pour des barils) avec les ensembles identiques d'atomes pour lier aux métaux. Compatible à la série chimique, des dix-millièmes chronomètrent l'excès du manganèse au-dessus du cuivre étaient nécessaires pour remplir baril de MncA du manganèse quand le pliage est fait dans le laboratoire.

Une fois que plié, le site de manganèse est enterré, le métal a emprisonné à l'intérieur de la protéine, et ainsi la protéine de manganèse peut ultérieurement coexister avec la protéine de cuivre parce que son métal devient imperméable au remplacement par des métaux plus loin vers le haut de la série d'Irving-Williams.

Le travail exemplifie une cellule surmontant les préférences obligatoires en métal des protéines.

La nouvelle discipline de la biologie synthétique vise à machiner des cellules pour effectuer des tâches utiles, par exemple de produire des composés d'objet de valeur. Puisque les métaux sont les catalyseurs pour tellement de la biologie, sachant au technicien "A" l'approvisionnement en métaux droits aux protéines droites sera important pour le succès de ces entreprises.

La protéine amyloïde de précurseur ($$etAPP), dont le produit de fendage, l'amyloïde-b (ab), s'accumule dans les plaques fibreuses dans les cerveaux des patients de maladie d'Alzheimer, des sauts d'un a spécialisé le microdomain de membrane à l'autre à fendre, état Sakurai et autres.

Bien qu'il n'y ait aucune évidence définitive que les plaques d'ab sont la cause directe de la maladie d'Alzheimer, il y a beaucoup de preuve indirecte pour supporter ceci.  Et travaillant à cette hypothèse, les scientifiques étudient juste comment les plaques forment et ce qui pourrait être fait pour arrêter ou renverser leur formation.

$$etAPP, une protéine de fonction inconnue, est membrane associée et se concentre à la synapse neuronale.  Certains facteurs tels que le haut cholestérol cellulaire et l'activité neuronale ou synaptique accrue sont connus pour piloter le fendage de $$etAPP, et le papier de Sakurai et de collègues rassemble ces deux modes de règlement d'ab.

Le $$etAPP s'associe aux microdomains de membrane haut dans les cholesterols (radeaux de lipide).  Ces radeaux de lipide peuvent également contenir l'enzyme nécessaire pour le fendage de $$etAPP, BACE.  L'activité synaptique est connue pour impliquer un type très différent de haute de microdomain de membrane dans un facteur de excytosis-promotion appelé le syntaxin.  Sakurai et autres.  Prouvez maintenant que bien que le $$etAPP s'associe préférentiellement aux microdomains de syntaxin, sur la stimulation neuronale $$etAPP s'associe à la place aux microdomains qui contiennent BACE.

Il est peu clair pourquoi le $$etAPP devrait être associé au syntaxin, bien qu'il pourrait suggérer un rôle pour le $$etAPP dans le trafic et l'exocytosis de vésicule.  Également peu clair est pourquoi l'activité neuronale devrait faire brancher le $$etAPP des domaines de syntaxin aux domaines de BACE.  Ce qui est clair, cependant, est que le processus est actif, exigeant une kinase appelée le cdk5.  En outre, traitant des neurones avec un inhibiteur cdk5 a appelé le roscovitine, qui est actuel dans les épreuves pour le traitement contre le cancer, l'association du $$etAPP réduit avec des microdomains de BACE et le fendage réduit de $$etAPP.

Les molécules de maraudage endommagent tissu qui est à la base des crises cardiaques, du coup de soleil, de l'Alzheimer et des gueules de bois.  Mais les scientifiques à l'École de Médecine d'Université de Stanford disent qu'ils ont pu avoir fondé des moyens de combattre le carnage après découverte d'une dent importante dans les machines moléculaires de la désintoxication du corps.

Les molécules de coupable sont des sous-produits de l'oxygène appelés les radicaux libres.  Ces réactions en chaîne de début de molécules fortement instables des dommages cellulaires un orage de escalade ce ravage le tissu sain.

« Nous avons trouvé une voie totalement nouvelle pour réduire les dommages provoqués par les radicaux libres, tels que les dommages qui se produisent pendant une crise cardiaque, » avons dit Daria Mochly-Rosen, PhD, professeur de biologie de produit chimique et de systèmes et l'auteur aîné d'une étude indiquant les nouveaux résultats.  La recherche apparaîtra dans la question septembre de 12 de la Science.

Avant que l'étude, scientifiques ait su que le muscle de coeur pourrait être préconditionné pour résister à des dommages de crise cardiaque par exemple, les buveurs modérés tendent à avoir de plus petites, moins graves crises cardiaques que des teetotalers.  Mais les scientifiques n'ont pas compris comment préconditionnement fonctionné.

Pour figurer dehors comment l'alcool protège le muscle de coeur contre des dommages libre-radicaux, l'équipe de Mochly-Rosen a testé le traitement préparatoire d'alcool chez un rat coeur-attaquent le modèle.  Ils ont comparé les enzymes lancées pendant les attaques à ceux branchées sans l'alcool.  Les enzymes sont les « faiseurs » des machines cellulaires, catalysant toutes les réactions biochimiques qui forment la base de la vie.

Étonnant, le traitement a lancé la déshydrogénase 2 (ALDH2), une enzyme de alcool-traitement obscure d'aldéhyde.  Le traitement préparatoire d'alcool a augmenté l'activité enzymatique pendant la crise cardiaque de 20 pour cent, menant à une baisse de 27 pour cent dans les dommages associés.

« Bien que cette enzyme a été découverte il y a longtemps, mon groupe de recherche n'a su rien au sujet de l'enzyme sauf qu'elle aide à éliminer l'alcool quand les gens boivent, » a dit Mochly-Rosen, qui est également le doyen d'associé aîné pour la recherche dans l'École de Médecine et le professeur de George D. Smith dans la médecine de translation.

ALDH2 n'était pas l'un des joueurs antioxydants bien étudiés que les scientifiques ont compté trouver des dommages libre-radicaux de combat.  L'enzyme neutralise une molécule d'aldéhyde, un sous-produit toxique de l'éthanol en boissons alcoolisées.  Mais des aldéhydes sont également formés dans le corps quand les radicaux libres réagissent avec de grosses molécules.

Les cellules de corps contiennent beaucoup de graisse, Mochly-Rosen ont noté.  « Il est très facile pour les radicaux libres de trouver la graisse et de l'oxyder aux aldéhydes. »

À l'intérieur des cellules, les aldéhydes de accumulation de manière permanente lient et endommagent les machines et l'ADN cellulaires.  Un tel dommages se produisent dans beaucoup de maladies, de la crise cardiaque et du Parkinson au vieillissement soleil-induit de la peau.

Après apprentissage du rôle original d'ALDH2 en réduisant les dommages, les chercheurs ont recherché une molécule qui pourrait préparer l'enzyme fonctionner encore meilleur.  Ils ont enrôlé le centre élevé de biosciences de débit de Stanford, dirigé par David Solow-Cordero, PhD, pour trouver une molécule qui a intensifié l'activité enzymatique.

Le gagnant de ce concours était une molécule minuscule qui a réduit des dommages de crise cardiaque par 60 pour cent dans le modèle de rat.  La molécule, Alda-1, a un mode étonnant d'action : elle protège ALDH2 lui-même contre l'attaque d'aldéhyde.  L'enzyme, elle s'avère, était boitillée par le produit chimique même qu'elle retire.

Puisqu'Alda-1 est petit, il devrait être facile de s'adapter pour l'usage pharmacologique, Mochly-Rosen a indiqué.  Elle s'attend à ce que la nouvelle molécule ait beaucoup d'applications possibles de drogue.

« Elle a une utilisation potentielle énorme, » elle a dit.  Jusqu'ici, Alda-1 a été testé seulement dans le modèle de rat, mais le laboratoire de Mochly-Rosen étudie d'autres applications possibles, telles que la maladie de combat et des dommages neurodegenerative du soleil sur la peau.  L'équipe espère également intéresser des entreprises pharmaceutiques dans des épreuves humaines.

En plus de ses applications médicales élevées, Alda-1 a pu également avoir une utilisation beaucoup plus modeste : gueules de bois de combat.  Beaucoup de symptômes méchants de gueule de bois sont dus à l'habillage d'aldéhyde.

La molécule minuscule peut également améliorer la tolérance d'alcool et réduire la susceptibilité aux maladies libre-radicales dans les personnes avec une mutation ALDH2 commune.  La mutation affecte 40 pour cent de personnes de descente asiatique et entraîne une intolérance pour l'alcool.

Bloquant une réponse commune de système immunitaire a éclairci des plaques liées à la maladie d'Alzheimer et a permis aux souris traitées de récupérer une certaine mémoire perdue, état vendredi de chercheurs d'Université de Yale dans l'espoir de la nature Medicine.Researchers de journal que la nouvelle approche peut un jour surmontent un des plus grands obstacles au développement de nouveaux médicaments de démence - la difficulté dans la conclusion des drogues qui peuvent sans risque croiser la barrière hématoméningée.

Les résultats de la recherche ont étonné les scientifiques travaillant dans le laboratoire de Richard Flavell, auteur aîné du papier, du Président du service d'Immunobiology chez Yale et de l'investigateur avec l'institut médical de Howard Hughes. L'équipe de Flavell a initialement pensé cela bloquant la molécule TGF-β (ou le facteur de croissance de transformation), de force réellement augmentation de système immunitaire que l'habillage des plaques amyloïdes a associée à la maladie d'Alzheimer

Des études plus tôt avaient prouvé que les patients d'Alzheimer tendent à avoir élevé des quantités de TGF-β, qui joue un rôle principal en lançant la réponse de système immunitaire aux dommages. Une certaine pensée eue que la présence de la molécule était simplement une tentative d'apaiser la réponse inflammatoire a entraîné par un habillage de plaque.

Au lieu de cela, l'équipe a constaté que pas moins on a éliminé 90 pour cent des plaques des cerveaux des souris génétiquement machinés pour bloquer TGF-β dans les cellules immunisées périphériques.

Il était comme un aspirateur avait enlevé les plaques, » Flavell a indiqué.

Quand la voie de TGF-β a été interrompue chez les souris machinée pour avoir Alzheimer, les souris ont affiché une capacité améliorée de réaliser quelques essais, y compris les labyrinthes de navigation une fois comparées aux souris sans TGF-β ont bloqué. Les scientifiques ont également trouvé des niveaux plus bas d'autres repères biologiques liés à la démence.

Quand TGF-β a été bloqué, le système immunitaire a semblé lâcher les cellules immunisées connues sous le nom de macrophages périphériques. Les macrophages ont traversé la barrière hématoméningée et ont entouré les neurones et les plaques dans les cerveaux des souris. « Si des résultats de notre étude chez les souris machinée pour se développer Alzheimer-comme la démence sont supportés par des études chez l'homme, nous pouvons pouvoir développer une drogue qui pourrait être introduite dans la circulation sanguine pour faire viser les cellules immunisées périphériques les plaques amyloïdes, » avons dit la ville de Terrence, auteur important de l'étude.

Les différents types de drogues anti-inflammatoires non-steroidal (NSAIDs), comme l'ibuprofène, naproxen, et aspirin, semblent être également pertinent en abaissant le risque de maladie d'Alzheimer, selon la plus grande étude de sa sorte éditée dans le 28 mai 2008, l'issue en ligne de Neurology®, le journal médical de l'académie américaine de la neurologie. Les experts ont discuté si un certain groupe de NSAIDs qui inclut l'ibuprofène peut être plus salutaire qu'un autre groupe qui inclut naproxen et aspirin. Utilisant l'information de six études différentes, les chercheurs ont examiné des données sur l'utilisation de NSAID dans 13.499 personnes sans démence. Au cours de ces six études, 820 participants ont développé la maladie d'Alzheimer.

Les chercheurs ont constaté que les gens qui ont utilisé NSAIDs ont fait comparer le risque 23 pour cent inférieur de développer la maladie d'Alzheimer à ceux qui n'a jamais utilisé NSAIDs. La réduction de risque n'a pas semblé dépendre du type de NSAID pris.

« C'est une conclusion intéressante parce qu'il semble contester une théorie actuelle que le groupe de NSAID qui inclut l'ibuprofène peut fonctionner mieux en réduisant le risque d'une personne d'Alzheimer, » a dit l'étude auteur Peter P. Zandi, PhD, avec l'école de Johns Hopkins Bloomberg de la santé publique à Baltimore, DM. « On a pensé le groupe de NSAID qui inclut l'ibuprofène pour viser un certain type de plaque dans le cerveau trouvé en patients d'Alzheimer. Mais nos résultats suggèrent qu'il puisse y avoir d'autres raisons pour lesquelles ces drogues peuvent réduire le risque d'Alzheimer. »

L'auteur important Chris Szekely, PhD de l'étude, avec le centre médical de Sinai de cèdres à Los Angeles, dit l'anomalie entre les études telles que celle-ci et les tests cliniques négatifs de NSAIDs dans le traitement ou la prévention du besoin d'Alzheimer d'être exploré plus plus loin.