Modelo nuevo del ratón de Glioblastoma

Los investigadores en el instituto de Salk para los estudios biológicos han desarrollado un modelo versátil del ratón del glioblastoma-the más común y el cáncer de cerebro mortal en ser-que se asemeja de cerca al desarrollo y a la progresión de los tumores cerebrales humanos que se presentan naturalmente.

Los “modelos del ratón del cáncer humano nos han enseñado que mucho sobre los principios de base de la biología del cáncer,” dice Inder Verma, Ph.D., profesor en el laboratorio de la genética.  “Por definición, sin embargo, son apenas ése: las aproximaciones que simulan una enfermedad pero capturan nunca completamente la enfermedad subyacente de la complejidad molecular en seres humanos.”

Intentando mímico las mutaciones aleatoriamente de ocurrencia que mienten en el corazón de todos los tumores, los investigadores de Salk usados modificaron virus para ir y oncogenes cancerígenos en un puñado de células en ratones adultos.  Su estrategia, descrita en la aplicación en línea del 4 de enero de 2009 la medicina de la naturaleza del diario, podía no sólo demostrar un método muy útil para reproducir fielmente diversos tipos de tumores pero también para aclarar la naturaleza de las células de vástago evasivas del cáncer.

Lo más frecuentemente el modelo usado del cáncer del ratón confía en xenografts: Las variedades de células humanas del tejido o del cáncer del tumor se trasplantan en los ratones inmuno-comprometidos, que desarrollan rápidamente tumores.  “Estos tumores son muy reproductivos, pero este acercamiento no hace caso del hecho de que el sistema inmune puede hacer o romper el cáncer,” dice primer Tomotoshi Marumoto autor, Ph.D., investigador postdoctoral anterior en el laboratorio de Verma y ahora profesor adjunto en el hospital del centro médico de Kobe en Kobe, Japón.  El otro animal modela u oncogenes expresos de una manera tejido-específica o cerró la expresión de los genes de supresor del tumor en el tejido entero.  “Solamente sabemos que los tumores se convierten generalmente de una célula o una pequeña cantidad de células de una célula específica pulsan, que es uno de los determinantes principales de las características de las células del tumor,” explicamos el investigador y al co-autor postdoctorales Dinorah Friedmann-Morvinski.

Para eludir los defectos de los modelos actualmente usados del cáncer, el equipo de Salk enjaezó la potencia de vectores lentiviral de infectar nondividing así como la división de las células y el transbordador activó oncogenes en una pequeña cantidad de células en adulto, ratones completamente inmunocompetentes.  Después de experimentos iniciales confirmó que el acercamiento trabajaba, Marumoto inyectó los lentiviruses que llevaban dos oncogenes bien conocidos, H-Ras y Akt, en tres regiones separadas del cerebro de ratones que faltaban una copia del gene que codificaba el supresor p53 del tumor: el hipocampo, que está implicado en el aprendizaje y la memoria; la zona subventricular, que alinea la cavidad llena de fluido del cerebro; y la corteza, que gobierna el razonamiento abstracto y el pensamiento simbólico en seres humanos.

Él apuntó específicamente los astrocytes, las neuronas asteroides que son parte del sistema de apoyo del cerebro.  Sostienen las neuronas en el lugar, los alimentan, digieren los escombros celulares, y se sospechan para ser el origen del glioblastoma.  Dentro de algunos meses, los tumores masivos que visualizaron todo el las características histológicas del multiforme del glioblastoma se convirtieron preferencial en el hipocampo y la zona subventricular.

La capacidad de las células de vástago adultas de dividir y de generar ambas nuevas células de vástago (llamadas self-renewal) tan bien como los tipos especializados de la célula (llamados diferenciación) es el clave a mantener tejidos sanos.  La hipótesis de la cáncer-vástago-célula postula que los cánceres crecen de las células de vástago lo hacen de la misma manera que los tejidos sanos.  Sabido como tumor-iniciando las células con el vástago como características estas células tienen muchas características en común con las células de vástago normales en que son de uno mismo-repliegue y capaces de dar lugar las poblaciones de células distinguidas.

Para probar si los glioblastomas inducidos contuvieron las células de vástago auténticas del cáncer, Marumoto aisló las células individuales cultivadas del tumor en el laboratorio.  Estas células se comportaron y parecían apenas las células de vástago de los nervios.  Formaron las esferas-a menudo minúsculas llamadas tumor esfera-y expresaron las proteínas encontradas típicamente en células de los nervios no maduras del progenitor.  Cuando estaba dada la derecha las señales químicas, estas células de vástago del cáncer de cerebro se maduró en las neuronas y los astrocytes.

“Visualizaron todas las características de las células de vástago del cáncer, y menos de 100 y únicamente 10 células eran bastantes para iniciar un tumor cuando estaban inyectadas en ratones inmunodeficientes,” dice Friedmann-Morvinski.  La mayoría de los modelos del xenograft para los tumores cerebrales usando variedades de células del tumor requieren por lo menos 10.000 células.

“Estos resultados muestran que nuestro modelo del cáncer no sólo permitirá comencemos a entender la biología del glioblastoma pero también permitirá que contestemos a muchas preguntas que rodean las células de vástago del cáncer,” dicen Verma.  Aunque el trabajo descrito hasta la fecha pertenezca al glioblastoma, Verma y su equipo están utilizando actualmente esta metodología para investigar el pulmón, pancreático, y cánceres pituitarios.

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