El Camino Del Sino De la Célula De Vástago Destapó

¿Cómo una célula de vástago decide a qué especializó identidad para adoptar - o seguir siendo simplemente una célula de vástago? Un nuevo estudio sugiere que la opinión convencional, que asume que las células "están mandadas" para progresar a lo largo de prescrito el señalar de caminos, sea demasiado simplista. En lugar, utiliza la idea que las células distinguen con el comportamiento colectivo de genes múltiples en una red que conduzca en última instancia apenas a algunas puntos finales - apenas mientras que un mármol en un hilltop puede viajar un número casi infinito de caminos hacia abajo, sólo llegar en el mismo valle.

Cuando está expuesta a un factor del crecimiento, una célula de vástago de la sangre, representada por un mármol azul, cae en un nuevo estado de “attractor, ” representado como valle en un paisaje, para hacer una célula de sangre roja. Diversas influencias, tales como factores de la diferenciación, células de vástago de terminal de componente de la lata al mismo estado del attractor, pero cada célula pueden tomar caminos muy diversos aunque el paisaje para conseguir allí (apenas mientras que un mármol pudo tomar un diverso camino que rueda cada vez abajo de una colina).Crédito: Graham Paterson, Hospital Boston De Children’s

Los resultados, publicados en la aplicación de mayo del 22 la naturaleza, dan una ojeada en cómo ese comportamiento colectivo trabaja, y muestran que las poblaciones de la célula mantienen una variabilidad incorporada que la naturaleza pueda enjaezar para el cambio bajo condiciones apropiadas. Los resultados también ayudan a explicar porqué el proceso de distinguir las células de vástago en linajes específicos en el laboratorio ha sido altamente ineficaz.

Conducido por Sui Huang, MD, PhD, un profesor de asociado que visitaba en el programa vascular de la biología de Boston del hospital de los niños (ahora también en la facultad de la universidad de Calgary), y Hannah Chang, un estudiante de MD/PhD en el programa vascular de la biología de los niños, los investigadores examinó cómo las células de vástago de la sangre "deciden" a sentir bien a progenitors blancos de la célula de sangre o a progenitors de la célula de sangre roja.

Comenzaron examinando las poblaciones de las células de vástago aparentemente idénticas de la sangre, y encontraron que una etiqueta de plástico de la célula del "stemness," una proteína llamada Sca-1, estaba realmente presente en cantidades altamente variables de la célula a la célula - en hecho, encontraron un rango 1,000-fold. Uno pudo pensar que las células bajas Sca-1 son simplemente esas células que han distinguido espontáneamente. Sin embargo, cuando Huang y Chang dividieron las células que expresaban punto bajo, los niveles medios y altos de Sca-1 y lo cultivaron, cada descendiente que la población de la célula recapituló el mismo amplio rango de los niveles Sca-1 sobre nueve días o más, sin importar con qué niveles comenzaron.

"después pedimos, somos estas células también biológico diferentes?" dice Huang, el autor mayor del papel. "y los resultó era dramáticamente diferente en la diferenciación."

Las bolas verdes representan las células de vástago de la sangre en un “basin” estable; en el paisaje, donde siguen siendo células de vástago. Cada posición respecto al paisaje que las bolas ocupan corresponde a un estado de la expresión del gene y se puede asignar una "energía." Un aumento en la energía o el movimiento de las bolas dentro del lavabo realza la probabilidad que una bola escapará del lavabo, pero no la predispone hacia un sino determinado (en estas células del caso, rojas o blancas de sangre). Solamente un cambio en el paisaje inducido por un factor de la diferenciación puede inclinar el equilibrio hacia otro estado estable, causando las células de vástago a “roll abajo del valleys” y distinga a las células de sangre rojas o blancas.Crédito: Cortesía Sui Huang, MD, PhD, hospital Boston de Children’s y universidad de Calgary

Células de vástago de la sangre con los niveles bajos de Sca-1 distinguido en progenitors de la célula de sangre roja siete veces más a menudo que colmo de las células en Sca-1 cuando está expuesto al erythropoietin, un factor del crecimiento que promueve la producción de la célula de sangre roja. Inversamente, cuando las células de vástago fueron expuestas al factor colonia-que estimulaba del granulocyte-macro'fago, que estimula la formación blanca de la célula de sangre, los que eran la más altos de Sca-1 eran los más probable convertirse en células blancas. Todavía, en ambos experimentos, los tres grupos de células conservaron características de las células de vástago.

Huang y Chang entonces miraban las proteínas GATA1 y PU.1, los factores de la transcripción que favorecen normalmente la diferenciación en las células de sangre rojas y blancas, respectivamente. Lo hicieron las células de vástago de la sangre que eran bajas en Sca-1 (y las más propensas hacer células de sangre rojas) tenían mucho más GATA1 que el colmo y las células medium-Sca-1. Las células de vástago altas en Sca-1 (y lo menos propensas hacer células de sangre rojas) tenían los niveles más altos de PU.1.

Pero la más importante, las diferencias en Sca-1, los niveles GATA1 y PU.1 a través de los tres grupos de la célula llegó a ser en un cierto plazo menos pronunciado, al igual que la variabilidad en la propensión de las células de distinguir, sugiriendo que las diferencias sean transitorias.

En un paso de progresión final, Huang y Chang utilizaron microarrays para mirar el genoma entero de las células. Una vez más encontraron enorme variabilidad dentro de la población al parecer uniforme de la célula: más de 3.900 genes diferenciado fueron expresados ("on" dado vuelta o "off") entre el punto bajo y las células high-Sca-1. Y otra vez, esta variabilidad era dinámica: las diferencias disminuyeron en un cierto plazo, con actividad del gene en las células punto bajo e high-Sca-1 que se convertían en más como eso en el grupo medio.

Junto, los resultados hacen el caso que una fluctuación o el completar un ciclo lenta de la actividad del gene tiende para mantener las células en un estado estable, mientras que también las prepara para distinguir cuando las condiciones correctas.

"uniforme si las células son oficialmente genético idénticas y pertenecen a la misma copia, los miembros individuales de esa población son absolutamente diferentes en cualquier hora dada," dice Huang. "esta heterogeneidad se ha considerado generalmente como ruido al azar de la medida del `, ' y, más recientemente, como ruido de la expresión del gene del `.' Pero resulta ser muy importante, y es la base para el multipotency de las células de vástago - su capacidad de distinguir en linajes múltiples."

la "naturaleza ha creado una manera increíblemente elegante y simple de crear variabilidad, y mantenerla en un nivel constante, permitiendo a las células responder a los cambios en su ambiente de una manera sistemática, controlada," agrega Chang, primer autor en el papel.

Prácticamente hablando, el trabajo sugiere que los biólogos de la célula de vástago pueden necesitar cambiar su acercamiento a distinguir las células de vástago en el laboratorio para las aplicaciones terapéuticas.

(a) La proteína de la concentración Sca-1, una etiqueta de plástico de “stemness, ” varía grandemente en una población de las células de vástago, aunque la concentración más común está hacia el centro del rango. (b) Si la población de las células de vástago se divide en tres alto niveles Sca-1 de los grupos (punto bajo, medio y), y esas células se permiten dividirse y crecer, (c) cada grupo de descendientes reproducirá el rango original de las concentraciones Sca-1. Esto sugiere que las poblaciones de las células de vástago, aunque genético idénticas, tengan una variabilidad natural que pueda proporcionar a la base para la diferenciación de la va'stago-ce'lula. Esta variabilidad se podía golpear ligeramente para aumentar la eficacia de la diferenciación de la va'stago-ce'lula para los propósitos terapéuticos.Crédito: Graham Paterson, Hospital Boston De Children’s

"el proceso ha sido hasta ahora altamente ineficaz - los solamente 10 a 50 por ciento de células responden a la hormona o lo que se da para hacer que distinguen," Huang dice. "que está debido a la heterogeneidad inherente de las células. La gente ha estado encontrando cocteles más y sofisticados del estimulador, pero podríamos hacer el proceso más eficiente enjaezando la heterogeneidad e identificando las células que ya se contrapesan altamente para distinguir."

Chang ha hecho ya los experimentos de la carta recordativa que mostraban que la diferenciación de la célula de vástago se puede hacer dramáticamente más eficiente eligiendo la subpoblación derecha de células de vástago y estimulándolas puntualmente, mientras que son las más convenientes distinguir. "no estoy haciendo cualquier cosa complicada - apenas con qué naturaleza tiene ya," ella dice.

Pero los resultados también desafían a biólogos a cambiar cómo piensan de procesos biológicos. El trabajo utiliza la idea de los sistemas biológicos que se mueven hacia un "estado estable del attractor," un concepto prestado de la física. En este caso, las células de vástago de la sangre tienden para seguir siendo células de vástago de la sangre, con todo experimentan fluctuaciones inherentes en la actividad del gene y la producción de la proteína que pueden a veces ser bastantes para inclinar el equilibrio y para hacerlas bajar en otros estados del attractor - los es decir, rojos o blancos progenitors de la célula de sangre. Los factores específicos del crecimiento pueden inclinar el equilibrio, pero estos factores son parte de un paisaje total ese las células de las guías hacia diversos destinos. Una voluntad en declive que va del mármol termina eventual para arriba en un valle, pero que el valle que baja en depende de la dimensión de una variable del paisaje.

los "factores del crecimiento o de la diferenciación aumentan simplemente la probabilidad que una célula crecerá o distinguirá," dicen Donald Ingber, MD, PhD, co-autor en el papel que, con Huang, sirvió como mentor de Chang en el proyecto. la "diferenciación de la célula es una característica del conjunto, un comportamiento colectivo, inherentes en la configuración y el conjunto del sistema de interacciones reguladoras."

Un estudio anterior de Huang estableció, para la primera vez, que una célula dada puede exhibir un modelo muy diverso de la actividad del gene de su vecino, tomando un camino muy diverso con el paisaje, con todo termina para arriba en el mismo valle. Él y sus colegas expusieron las células del precursor a dos drogas totalmente diversas (DMSO y ácido retinoic) y vigilaron de cerca la expresión del gene de las células. Ambos grupos de células distinguidas eventual para hacer neutrophils (un tipo de célula de sangre blanca), solamente los caminos moleculares que tomaron y sus modelos de la expresión del gene eran totalmente diferentes hasta el día siete, cuando finalmente convergieron.

La analogía del paisaje y la "toma de decisión colectiva" son conceptos desconocedores a los biólogos, que tienen tendieron para centrarse en los solos genes que actúan en caminos lineares. Esto hizo el trabajo inicialmente difícil de publicar, observa Huang. "es duro que los biólogos se muevan desde el pensamiento de solos caminos al pensamiento de un paisaje, que es la manifestación matemática de la totalidad de todos los caminos posibles," él dice. "un solo camino no es una buena manera de entender un proceso entero. Nuestra meta ha sido entender la fuerza impulsora detrás de ella."

Esta entrada fue fijada el jueves, 29 de mayo de 2008 en 5:05 y se clasifía bajo noticias de la investigación de la célula de vástago. Usted puede seguir cualquier respuesta a esta entrada a través de la alimentación de RSS 2.0. Usted puede dejar una respuesta, o el trackback de su propio sitio.

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