Νέο μοντέλο ποντικιών Glioblastoma

Οι ερευνητές στο ίδρυμα Salk για τις βιολογικές μελέτες έχουν αναπτύξει ένα ευπροσάρμοστο μοντέλο ποντικιών του glioblastoma-πιό κοινού και θανάσιμου καρκίνου εγκεφάλου σεαυτός πολύ μοιάζουν με την ανάπτυξη και την πρόοδο των ανθρώπινων όγκων στον εγκέφαλο που προκύπτουν φυσικά.

Τα «μοντέλα ποντικιών του ανθρώπινου καρκίνου μας έχουν διδάξει πολύ για τις βασικές αρχές της βιολογίας καρκίνου,» λέει Inder Verma, Ph.D., ένας καθηγητής στο εργαστήριο της γενετικής.  «Εξ ορισμού, εντούτοις, είναι ακριβώς ότι: προσεγγίσεις που μιμούνται μια ασθένεια αλλά δεν συλλαμβάνουν ποτέ πλήρως τη μοριακή ελλοχεύουσα ασθένεια πολυπλοκότητας στους ανθρώπους.»

Προσπαθώντας να μληθούν τις τυχαία εμφανιζόμενες μεταλλαγές που αποτελούν τον πυρήνα όλων των όγκων, οι ερευνητές Salk χρησιμοποίησαν τους τροποποιημένους ιούς στα καρκινογόνα oncogenes σαϊτών σε μια χούφτα των κυττάρων στα ενήλικα ποντίκια.  Η στρατηγική τους, που περιγράφηκε στο σε απευθείας σύνδεση ζήτημα 4 Ιανουαρίου 2009 της ιατρικής φύσης περιοδικών, θα μπορούσε όχι μόνο να αποδείξει μια πολύ χρήσιμη μέθοδο για να αναπαραγάγει πιστά τους διαφορετικούς τύπους όγκων αλλά και για να διευκρινίσει τη φύση των αόριστων κυττάρων μίσχων καρκίνου.

Το πολύ συχνά χρησιμοποιημένο μοντέλο καρκίνου ποντικιών στηρίζεται στα xenografts: Οι ανθρώπινες γραμμές ιστού ή καρκινικών κυττάρων όγκων μεταμοσχεύονται στα ανοσο-συμβιβασμένα ποντίκια, τα οποία αναπτύσσουν γρήγορα τους όγκους.  «Αυτοί οι όγκοι είναι πολύ αναπαραγώγιμοι, αλλά αυτή η προσέγγιση αγνοεί το γεγονός ότι το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να κάνει ή να σπάσει τον καρκίνο,» λέει τον πρώτο συντάκτη Tomotoshi Marumoto, Ph.D., ένας προηγούμενος μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο Verma και τώρα ένας βοηθός καθηγητής στο νοσοκομείο ιατρικού κέντρου Kobe σε Kobe, Ιαπωνία.  Άλλα ζωικά μοντέλα είτε εκφράζουν oncogenes κατά τρόπο ιστός-συγκεκριμένο είτε διακόπτουν την έκφραση των γονιδίων καταπιεστών όγκων σε ολόκληρο τον ιστό.  «Αλλά ξέρουμε ότι οι όγκοι αναπτύσσονται γενικά από ένα μονό κύτταρο ή ένας μικρός αριθμός κυττάρων ενός συγκεκριμένου τύπου κυττάρων, ο οποίος είναι ένας από τους σημαντικότερους καθοριστικούς παράγοντες των χαρακτηριστικών των κυττάρων όγκων,» εξηγούμε στο μεταδιδακτορικούς ερευνητή και τον ομο-συντάκτη Dinorah friedmann-Morvinski.

Για να παραβλέψει τις ανεπάρκειες των αυτήν την περίοδο χρησιμοποιημένων μοντέλων καρκίνου, η ομάδα Salk εκμεταλλεύτηκε τη δύναμη των lentiviral διανυσμάτων να μολύνει τα nondividing καθώς επίσης και διαιρώντας κύτταρα και το πορθμείο ενεργοποίησε oncogenes σε έναν μικρό αριθμό κυττάρων στα ενήλικα, πλήρως με ανοσολογική ανεπάρκεια ποντίκια.  Αφότου επιβεβαίωσαν τα αρχικά πειράματα ότι η προσέγγιση λειτουργούσε, Marumoto ενέχυσε lentiviruses τη μεταφορά δύο γνωστών oncogenes, χ-Ras και Akt, σε τρεις χωριστές περιοχές εγκεφάλου των ποντικιών στεμένος ένα αντίγραφο του γονιδίου που κωδικοποιεί τον καταπιεστή όγκων p53: ο ιππόκαμπος, ο οποίος περιλαμβάνεται στην εκμάθηση και τη μνήμη η subventricular ζώνη, ποιες γραμμές η fluid-filled κοιλότητα του εγκεφάλου και ο φλοιός, ο οποίος κυβερνά το συλλογισμό περιλήψεων και τη συμβολική σκέψη στους ανθρώπους.

Στόχευσε συγκεκριμένα astrocytes, αστεροειδή κύτταρα εγκεφάλου που είναι μέρος του συστήματος υποστήριξης του εγκεφάλου.  Κρατούν τους νευρώνες σε ισχύ, τους τρέφουν, αφομοιώνουν τα κυψελοειδή συντρίμμια, και υποψιάζονται για να είναι η προέλευση του glioblastoma.  Μέσα σε μερικούς μήνες, οι ογκώδεις όγκοι που παρουσίασαν όλα τα ιστολογικά χαρακτηριστικά του glioblastoma multiforme κατά προτίμηση αναπτύχθηκαν στον ιππόκαμπο και τη subventricular ζώνη.

Η δυνατότητα των ενήλικων κυττάρων μίσχων να διαιρέσουν και να παραγάγουν και τα νέα κύτταρα μίσχων (αποκαλούμενα μόνος-ανανέωση) καθώς επίσης και τους ειδικευμένους τύπους κυττάρων (αποκαλούμενους διαφοροποίηση) είναι το πλήκτρο στη διατήρηση των υγιών ιστών.  Η υπόθεση καρκίνος-μίσχος-κυττάρων πρου4ποθέτει ότι οι καρκίνοι αυξάνονται από τα κύτταρα μίσχων με τον ίδιο τρόπο που οι υγιείς ιστοί.  Γνωστά όπως όγκος-αρχίζοντας τα κύτταρα με το μίσχο όπως τις ιδιότητες αυτά τα κύτταρα έχουν πολλά χαρακτηριστικά από κοινού με τα κανονικά κύτταρα μίσχων στα οποία μόνος-ξαναδιπλώνουν και ικανός τους πληθυσμούς των διαφοροποιημένων κυττάρων.

Για να εξετάσει εάν τα προκληθε'ντα glioblastomas περιείχαν τα αξιόπιστα κύτταρα μίσχων καρκίνου, Marumoto απομόνωσε τα καλλιεργημένα μεμονωμένα κύτταρα όγκων στο εργαστήριο.  Αυτά τα κύτταρα συμπεριφέρθηκαν και κοίταξαν ακριβώς όπως τα νευρικά κύτταρα μίσχων.  Διαμόρφωσαν το μικροσκοπικό σφαίρα-συχνά αποκαλούμενο όγκο σφαίρα-και εξέφρασαν τις πρωτεΐνες που βρέθηκαν χαρακτηριστικά στα ανώριμα νευρικά κύτταρα προγόνων.  Όταν δίνονται τα σωστά χημικά συνθήματα, αυτά τα κύτταρα μίσχων καρκίνου εγκεφάλου ωρίμασαν στους νευρώνες και astrocytes.

«Παρουσίασαν όλα τα χαρακτηριστικά των κυττάρων μίσχων καρκίνου, και λιγότερο από 100 και μόνο 10 κύτταρα ήταν αρκετά να αρχίσουν έναν όγκο όταν εγχέεται στα immunodeficient ποντίκια,» λέει friedmann-Morvinski.  Τα περισσότερα xenograft μοντέλα για τους όγκους στον εγκέφαλο που χρησιμοποιούν τις γραμμές κυττάρων όγκων απαιτούν τουλάχιστον 10.000 κύτταρα.

«Αυτά τα συμπεράσματα δείχνουν ότι το μοντέλο καρκίνου μας όχι μόνο θα επιτρέψει σε μας για να αρχίσει τη βιολογία του glioblastoma αλλά θα επιτρέψει επίσης σε μας για να απαντήσει σε πολλές ερωτήσεις που περιβάλλουν τα κύτταρα μίσχων καρκίνου,» λένε Verma.  Αν και η εργασία που περιγράφεται μέχρι σήμερα αναφέρεται στο glioblastoma, Verma και η ομάδα του χρησιμοποιούν αυτήν την περίοδο αυτήν την μεθοδολογία για να ερευνήσουν τους στο πάγκρεας, και βλεννογόνων καρκίνους πνευμόνων.

• CD95 ο διακόπτης για τον προγραμματισμένο θάνατο κυττάρων προάγει Glioblastoma
• Προστατική ασθένεια αιτίας καρκινικών κυττάρων στα κόκκαλα
• Ανακάλυψη θεραπευτικής καρκίνου του πνεύμονα Yale microRNA
• Παραλλαγή DNA Genomic καρκίνου εγκεφάλου Glioblastoma που ανακαλύπτεται
• Κύτταρα αιμοφόρων αγγείων όγκων άτυπα