Amyloid-b (AB) gilt im Allgemeinen ein giftiges Mittel in der Alzheimerkrankheit, aber als es wird freigegeben auch während der synaptischen Übertragung in den gesunden Gehirnen.  Ob AB eine positive Funktion hat - oder einfach ist eine unerwünschte Nebenerscheinung, die hergestellt wird, wenn stârkeartig Vorläuferprotein, wird zerspaltet, um wesentlichere Fragmente zu produzieren - bleibt ein Stoff der Debatte.  Beweis von den transgenic Mäusen schlägt das ehemalige vor: Ausscheidungswettkampf der Enzyme, die für AB-Produktion benötigt werden, hindert Speicher und langfristige Ermöglichung (LTP).  Mehr Beweis für eine positive Rolle von AB wird von Puzzo et al. dargestellt.  Sie fanden, dass picomolar (nahe physiologischem) Mengen monomeren und Oligomeren AB42 LTP in den Mäusehippocampal Scheiben erhöhten und Referenz und Kontextfurchtspeicher in vivo verstärkten.  Demgegenüber verringerten nanomolar Konzentrationen LTP.  Die Verbesserung von LTP schien, presynaptically aufzutreten, wahrscheinlich, indem sie Kalziumaufspeicherung erhöhte, und sie benötigte Aktivierung der Nikotinempfänger des azetylcholins a7.  Ob monomere AB, Oligomere AB oder beide für die Verbesserung verantwortlich waren, ist unbekannt.

Wissenschaftler am Gladstone-Institut der neurologischen Krankheit (GIND) haben eine neue Strategie identifizierent, um Amyloid-Beta Proteine (AB) zu zerstören, die weit geglaubt werden, um Alzheimerkrankheit (ANZEIGE) zu verursachen. Li Gan, PhD und ihre Mitarbeiter entdeckte, dass die Aktivität eines starken AB-entwürdigenden Enzyms in den Mäusemodellen der Krankheit losgebunden werden kann, indem man sein natürliches Hemmnis cystatin C (CysC) verringert.

Alle wir Proteine des Erzeugnisses AB im Gehirn. Jedoch in den meisten Leuten, bauen die Proteine nie zu den gefährlichen Stufen auf, weil sie durch Enzyme weggeräumt werden, die sie zerstören. Vorher hatte Labor des Dr. Gans gezeigt, dass Cathepsin B (CatB) solch ein AB-entwürdigendes Enzym ist. In der spätesten Ausgabe des Journal Neurons, berichten die Forscher über a-in hohem Grade - wirkungsvolle Annäherung, um CatB-vermittelten Abstand von AB zu fördern.

„Viele Gruppen haben Drogen entwickelt, um die Produktion von AB zu blocken, aber die Wirksamkeit und die Sicherheit dieser Annäherung bleibt, in den klinischen Studien demonstriert zu werden,“, sagte GIND Direktor Lennart Mucke, MD „indem die Bestimmung einer wirkungsvollen Strategie, um den Abbau von AB zu erhöhen, liefert diese Forschung eine sehr viel versprechende Alternative oder eine ergänzende therapeutische Allee.“

Hohe Stufen von AB im Gehirn können aus Überproduktion von AB  oder aus einer Unfähigkeit resultieren, sie vom Gehirn zu beseitigen. Während die meiste Arbeit sich auf die erste Option konzentriert hat, ist das letztere problematisch gewesen. Z.B. haben Bemühungen, einen Impfstoff zu entwickeln, der das Immunsystem starten würde, um AB zu beseitigen, begrenzten Erfolg gezeigt und nachteilige Nebenwirkungen ergeben.

„Unsere Strategie, zum der Aktivität eines leistungsfähigen AB-entwürdigenden Enzyms vorzuspannen nutzt eigenen Verteidigungssystem des Gehirns, um die giftige AB-Anhäufung zu löschen,“ sagte Dr. Gan. „Prinzipiell, konnte man die Aktivität von CatB aufladen, indem es mehr von ihm im Gehirn ausdrückte oder indem es die Aktivität von CysC, sein natürliches Hemmnis verringerte. Wir konzentrierten uns auf die letzte Strategie, weil sie hat größeres langfristiges therapeutisches Potenzial.“

Viele Enzyme, die Proteine vermindern, werden in der Überprüfung durch die Regler gehalten, die Proteasehemmnisse genannt werden. Die Aktivität von CatB wird durch das Proteasehemmnis CysC geregelt. Indem sie CysC Aktivität verringerten, waren die Wissenschaftler in der Lage, die AB-entwürdigende Energie von CatB loszubinden und effektiv verhinderten die Anhäufung von AB in den Mäusemodellen der ANZEIGE.

Um die Auswirkung dieser Handhabung auf Gehirnfunktion zu überprüfen, maß Team des Dr. Gans Gehirnzellenaktivitäten die nah zum Lernen und zum Speicher in Verbindung stehen. ZunehmenCatB Aktivität, indem sie CysC Stufen senkte, verhinderte AB-verursachtes Defizit in jenen zellularen Aktivitäten. Die Forscher prüften auch die geänderten ANZEIGEN-Mäuse auf das Lernen und Speicher in einem Wasserlabyrinth. Höhere Niveaus der CatB Aktivität verbesserten die Fähigkeit der ANZEIGE, das Labyrinth zu erlernen und die neuen Informationen beizubehalten. ZunehmenCatB Aktivität verhinderte auch die vorzeitige Sterblichkeit, die gewöhnlich in diese Alzheimer-Modelle gesehen wird.

„Unsere Resultate schlagen, dass CysC Verkleinerung therapeutisches hauptsächlichpotential hat,“ Dr. Gan sagten vor. „Der folgende Jobstepp ist, pharmakologische Ansätze zu entwickeln, um CysC im menschlichen Gehirn zu hemmen.“

Stârkeartiges Vorläuferprotein (APP), dessen Spaltungprodukt, Amyloid-b (AB), in faserartige Plaketten in den Gehirnen der Alzheimerkrankheitpatienten aufbaut, Sprünge von einem spezialisierte das et al. zerspaltet zu werden Membrane microdomain zu anderen, Report Sakurai.

Obgleich es keinen endgültigen Beweis gibt, dass AB-Plaketten die unmittelbare Ursache der Alzheimerkrankheit sind, gibt es viel Indizienbeweis, zum dieses zu unterstützen.  Und arbeitend an dieser Hypothese, forschen Wissenschaftler nach, gerade wie die Plaketten sich bilden und was getan werden konnte, um ihre Anordnung zu stoppen oder aufzuheben.

APP, ein Protein der unbekannten Funktion, ist die verbundene Membrane und konzentriert sich an der neuronalen Synapse.  Bestimmte Faktoren wie hohes zellulares Cholesterin und erhöhte neuronale oder synaptische Aktivität bekannt, um APP-Spaltung anzutreiben, und Sakurai und der Kollegen Papier zieht diese zwei Modi der AB-Regelung zusammen.

APP verbindet mit Membrane microdomains hoch in den cholesterols (Lipidflösse).  Diese Lipidflösse können das Enzym auch enthalten, das für APP-Spaltung, BACE notwendig ist.  Synaptische Aktivität bekannt, um einen sehr anderen Typen Membrane microdomain Höhe in einen excytosis-fördernfaktor mit einzubeziehen, der syntaxin genannt wird.  Sakurai et al.  Zeigen Sie jetzt, dass, obgleich APP vorzugsweise mit syntaxin microdomains verbindet, nach neuronaler Anregung APP anstatt mit microdomains verbindet, die BACE enthalten.

Es ist unklar, warum APP auf syntaxin sich beziehen sollte, obwohl sie eine Rolle für APP Vesicle im Handeln und im Exocytosis vorschlagen konnte.  Auch unklar ist, warum neuronale Aktivität APP veranlassen sollte, von syntaxin Gebiete zu BACE Gebiete zu springen.  Was frei ist, jedoch ist, dass der Prozess ein aktives ist und benötigt eine Kinase genannt cdk5.  Außerdem Neuronen mit einem Hemmnis cdk5 behandelnd benannte roscovitine, das aktuell in den Versuchen für Krebsbehandlung, Verbindung verringerter APP mit BACE microdomains und verringerte APP-Spaltung ist.

Fünf Formationsglieder der muscarinic Azetylcholinempfänger (mAChRs) werden während des Körpers ausgedrückt, in dem sie verschiedene Effekte, wie Kontraktion des glatten Muskels, glanduläre Absonderung, Wärmeregulierung und Regelung des Verhaltens, des Lernens und des Erkennens ausüben.  MAChRs sind in der Schizophrenie und in Alzheimerkrankheit (ANZEIGE) impliziert worden und sie attraktiv gebildet als Bewerberdrogeziele.  Einige cholinergische Agonisten haben für die Behandlung dieser Zustände gewesen, aber die meisten diesen Drogen binden Sie an die Azetylcholinschwergängigkeit, Site-die in hohem Grade über Empfänger konserviert wird Formationsglied-und haben Sie folglich nicht wünschenswerte Nebenwirkungen.  Wegen dieses haben Drogeentwickler vor kurzem sich an allosterische Agonisten gewendet, die Empfänger aktivieren, indem sie zu den Formationsglied-spezifischen Gebieten außerhalb der verbindlichen Sites des Azetylcholins binden.  Jones-et al. Report, dass ein solcher Agonist, der für mAChRs M1 in hohem Grade spezifisch ist, Effekte in den Mäusen produzierte, die Effekten der atypischen antipsychotischen Drogen ähnlich sind, ohne nicht wünschenswerte Nebenwirkungen zu produzieren.  Außerdem regelte die Droge die Verarbeitung des stârkeartigen Vorläuferproteins und vorschlug, dass sie ANZEIGE effektiv behandeln kann.

Plündernde Moleküle verursachen den Gewebeschaden, der Herzinfarkten, Sonnenbrand, Alzheimer und der Kater zugrunde liegt.  Nach der Entdeckung eines wichtigen Zahns in der molekularen Entgiftungmaschinerie des Körpers, aber Wissenschaftler an der Universität von Stanfords-medizinischen Fakultät sagen, dass sie Wege gefunden haben können, das Massaker zu bekämpfen.

Die Angeklagtmoleküle sind die Sauerstoffnebenerscheinungen, die freie Radikale genannt werden.  Diese in hohem Grade instabilen Moleküle beginnen Kettenreaktionen des zellularen Schadens ein entwickelnsturm, der gesundes Gewebe verwüstet.

„Wir haben eine total neue Bahn für die Verringerung des Schadens gefunden, der durch freie Radikale, wie den Schaden verursacht wird, der während eines Herzinfarkts geschieht,“ sagten Daria Mochly-Rosen, PhD, Professor der Chemikalien- und Systemsbiologie und den älteren Autor von einer Studie, welche über die neuen Entdeckungen berichtet.  Die Forschung erscheint in der Ausgabe Sept.-12 der Wissenschaft.

Bevor die Studie, Wissenschaftler wusste, dass Innerer Muskel vorbereitet werden könnte, um Herzinfarktschaden zum Beispiel zu widerstehen, neigen gemäßigte Trinker, die kleineren, weniger strengen Herzinfarkte als Teetotalers zu haben.  Aber Wissenschaftler verstanden nicht, wie die bearbeitete Vorbereitung.

Um herauszufinden wie Spiritus Inneren Muskel vor frei-radikalem Schaden schützt, Mochly-Rosens prüfte Team Spiritusvorbehandlung in einer Ratte Inner-angreifen Modell.  Sie verglichen die Enzyme, die während der Angriffe mit denen aktiviert waren, die ohne Spiritus angeschalten wurden.  Enzyme sind die „Handelnde“ der zellularen Maschinerie und katalysieren alle biochemischen Reaktionen, die die Basis des Lebens bilden.

Überraschend aktivierte die Behandlung Aldehydedehydrogenase 2 (ALDH2), ein unverständliches Spiritus-verarbeitenenzym.  Spiritusvorbehandlung erhöhte die Enzymaktivität während des Herzinfarkts durch 20 Prozent und führte zu einen 27-Prozent-Tropfen des verbundenen Schadens.

„Obgleich dieses Enzym vor langer Zeit entdeckt wurde, wusste meine Forschungsgruppe nichts über das Enzym, außer dass es hilft, Spiritus zu löschen, wenn Leute trinken,“ sagte Mochly-Rosen, das auch der Dekan des älteren Teilnehmers für Forschung in der medizinischen Fakultät und im Professor George-D. Smith in der Übersetzungsmedizin ist.

ALDH2 war nicht einer der gut studierten Antioxidansspieler, die die Wissenschaftler erwarteten, kämpfenden frei-radikalen Schaden zu finden.  Das Enzym neutralisiert ein Aldehydemolekül, eine giftige Nebenerscheinung des Äthanols in den alkoholischen Getränken.  Aber Aldehydee werden auch im Körper gebildet, wenn freie Radikale mit fetten Molekülen reagieren.

Die Zellen des Körpers enthalten viel Fett, Mochly-Rosen beachteten.  „Es ist sehr einfach für freie Radikale, Fett zu finden und es zu den Aldehydeen zu oxidieren.“

Innerhalb der Zellen binden die akkumulierenden Aldehydee permanent und beschädigen zellulare Maschinerie und DNA.  Solcher Schaden tritt in vielen Krankheiten, vom Herzinfarkt und von Parkinson zu Sonne-verursachtem Altern der Haut auf.

Nach dem Lernen ALDH2 der neuen Rolle, wenn sie den Schaden verringerten, suchten die Forscher nach einem Molekül, das das Enzym arbeiten lassen könnte sogar besser.  Sie trugen die Stanford-hohe Durchsatz-Biowissenschaft-Mitte ein, verwiesen von David Solow-Cordero, PhD, um ein Molekül zu finden, das die Enzymaktivität erhöhte.

Der Sieger dieses Wettbewerbs war ein kleines Molekül, das Herzinfarktschaden um 60 Prozent im Rattemodell verringerte.  Das Molekül, Alda-1, hat einen überraschenden Modus der Tätigkeit: es schützt ALDH2 selbst vor Aldehydeangriff.  Das Enzym, fällt es, wurde gehinkt durch die Chemikalie aus, die es löscht.

Weil Alda-1 klein ist, sich anzupassen sollte einfach sein, für pharmakologischen Gebrauch, sagte Mochly-Rosen.  Sie erwartet das neue Molekül, um viele möglichen Drogeanwendungen zu haben.

„Sie hat einen sehr großen möglichen Gebrauch,“ sagte sie.  Bis jetzt ist Alda-1 nur im Rattemodell geprüft worden, aber Mochly-Rosens Labor forscht andere mögliche Anwendungen, wie Kämpfen von neurodegenerative Krankheit und von Sonneschaden auf der Haut nach.  Das Team hofft auch, Drogenfirme für menschliche Versuche zu interessieren.

Zusätzlich zu seinen hoch medizinischen Anwendungen konnte Alda-1 einen viel niedrigeren Gebrauch auch haben: kämpfende Kater.  Viele bösen Katersymptome liegen an der Aldehydeanhäufung.

Das kleine Molekül kann Spiritustoleranz auch verbessern und Anfälligkeit zu den frei-radikalen Krankheiten in den Leuten mit einer geläufigen Veränderung ALDH2 verringern.  Die Veränderung beeinflußt 40 Prozent Leute des asiatischen Abfalls und verursacht eine Intoleranz für Spiritus.

Eine geläufige Immunsystemantwort blockend, räumte die Plaketten auf, die mit Alzheimerkrankheit verbunden sind und aktivierte behandelte Mäuse, irgendeinen verlorenen Speicher, Universität von Yalesforscherreport Freitag wieder herzustellen in der Hoffnung der Journal Natur Medicine.Researchers, die das neue Konzept ein Tag überwinden eins der größten Hindernisse zur Entwicklung der neuen Demenzmedikationen - die Schwierigkeit kann, wenn es Drogen findet, die die Blut-Hirn-Schranke sicher kreuzen können.

Die Resultate der Forschung überraschten die Wissenschaftler, die im Labor von Richard Flavell, älterer Autor des Papiers, des Vorsitzenden der Abteilung von Immunobiology bei Yale und des Forschers mit dem medizinischen Institut Howard-Hughes arbeiten. Flavells Team dachte ursprünglich das, welches das Immunsystemmolekül TGF-β blockt (oder Umwandlungwachstumfaktor), der Macht Zunahme wirklich, welche die Anhäufung der stârkeartigen Plaketten mit Alzheimerkrankheit verband

Frühere Studien hatten gezeigt, dass Alzheimer Patienten neigen, Mengen von TGF-β erhöht zu haben, das eine Schlüsselrolle in aktivierender Immunsystemantwort zur Verletzung spielt. Etwas gehabter Gedanke, den das Vorhandensein des Moleküls einfach ein Versuch war, die entzündliche Antwort zu beruhigen, verursachte durch eine Anhäufung der Plakette.

Stattdessen fand das Team, dass soviel wie 90 Prozent der Plaketten von den Gehirnen der Mäuse genetisch ausgeführt, um TGF-β in den immunen peripherzellen zu blocken beseitigt wurden.

Es war wie ein Staubsauger hatte gelöscht die Plaketten,“ Flavell sagte.

Als die TGF-β Bahn in den Mäusen ausgeführt, um Alzheimer zu haben unterbrochen wurde, zeigten die Mäuse eine verbesserte Fähigkeit, einige Tests durchzuführen, einschließlich steuernlabyrinthe, als verglichen mit Mäusen ohne TGF-β, blockten. Wissenschaftler fanden auch untergeordnete anderer biologischer Markierungen, die mit der Demenz verbunden sind.

Als TGF-β geblockt wurde, schien das Immunsystem, die immunen Zellen loszubinden, die als Zusatzmakrophagen bekannt sind. Die Makrophagen überschritten durch die Blut-Hirn-Schranke und umgaben die Neuronen und die Plaketten in den Gehirnen der Mäuse. „Wenn Resultate von unserer Studie in den Mäusen ausgeführt, um sich Alzheimer-wie Demenz zu entwickeln durch Studien in den Menschen unterstützt werden, können wir in der Lage sein, eine Droge zu entwickeln, die in den Blutstrom eingeführt werden könnte, um immune peripherzellen zu veranlassen, die stârkeartigen Plaketten zu zielen,“ sagten Terrence Stadt, führenden Autor der Studie.

Verschiedene Typen der non-steroidal entzündungshemmenden Drogen (NSAIDs), wie Ibuprofen, naproxen, und aspirin, scheinen, gleichmäßig wirkungsvoll zu sein, wenn es das Risiko der Alzheimerkrankheit, entsprechend der größten Studie seiner Art senkt, die im 28. Mai 2008, Onlineausgabe von Neurology®, das medizinische Journal der amerikanischen Akademie von Neurologie veröffentlicht wird. Experten haben debattiert, ob eine bestimmte Gruppe von NSAIDs, das Ibuprofen enthält, als eine andere Gruppe vorteilhafter sein kann, die umfaßt, naproxen und aspirin. Unter Verwendung der Informationen von sechs verschiedenen Studien, überprüften Forscher Daten bezüglich des NSAID Gebrauches in 13.499 Leuten ohne Demenz. Über dem Kurs dieser sechs Studien, entwickelten 820 Teilnehmer Alzheimerkrankheit.

Forscher fanden, dass Leute, die NSAIDs verwendeten, 23 Prozent niedrigeres Risiko des Entwickelns der Alzheimerkrankheit mit denen vergleichen ließen, die nie NSAIDs verwendeten. Die Risikoverkleinerung schien nicht, nach dem Typen von genommenem NSAID abzuhängen.

„Dieses ist ein interessantes Finden, weil es scheint, eine aktuelle Theorie anzufechten, dass die NSAID Gruppe, die Ibuprofen umfaßt, besser arbeiten kann, wenn sie das Risiko einer Person von Alzheimer verringert,“ sagte Studie Autor Peter P. Zandi, PhD, mit Schule Johns- HopkinsBloomberg des öffentlichen Gesundheitswesens in Baltimore, MD. „Die NSAID Gruppe, die Ibuprofen umfaßt, wurde gedacht, um einen bestimmten Typen Plakette im Gehirn zu zielen, das bei Alzheimer Patienten gefunden wurde. Aber unsere Resultate schlagen vor, dass es andere Gründe geben kann, warum diese Drogen das Risiko von Alzheimer verringern können.“

Der führende Autor Chris Szekely, PhD der Studie, mit Zedernsinai-Gesundheitszentrum in Los Angeles, sagt die Diskrepanz zwischen Studien wie diese und den negativen klinischen Studien von NSAIDs in der Behandlung oder in der Verhinderung von Alzheimer Notwendigkeit, weiter erforscht zu werden.